磷酸氯喹VS瑞德西韦，谁才是“人民的希望”？

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作者 / @林博

编审 / @圆宝君

编辑 / @Jingyu

本文共计3471个字，预计阅读时间需要5分钟。

编者按

从科技部多位专家力言，到纳入第六版新冠肺炎诊疗方案，近期关于磷酸氯喹的关注度可谓越来越高。与此同时，曾经广大网友戏称的“人民的希望”瑞德西韦却因受试者招募条件严苛，临床进展不如预期，似有“失宠”之意。
 一个是上市70多年的老药新用，一个是前期临床失利却在新冠意外走红的“新药”明星，都是系出名门，谁能在这场抗击新冠的疫情战役中率先突出重围，笔者从安全性、有效性、临床试验设计、可及性等方面对这两个药品进行一一对比。

▲磷酸氯喹分子结构式▼瑞德西韦分子结构式

00

选手介绍

• 瑞德西韦，Remdesivir（GS-5734）

吉利德开发的一种腺嘌呤衍生物的磷酰胺前体药物。前期Remdesivir对RNA病毒如MERS和SARS的细胞培养模型及动物模型实验中体现出广谱活性，并已在抗埃博拉病毒的临床试验中得到验证，目前尚未正式批准上市。1月31日一篇发表在《新英格兰医学杂志》上，记录美国首例新型冠状病毒肺炎患者治疗过程的论文让瑞德西韦一举成名。

2月3日由中日友好医院曹彬教授牵头，瑞德西韦开启两项III期临床试验，以评估2019-nCoV患者（NCT04252664和NCT04257656）静脉注射Remdesivir（第1天200毫克，随后9天每天100毫克）的有效性，预计完成日期为2020年4月。

• 磷酸氯喹（Chloroquine phosphate）

其为氯喹的磷酸盐，氯喹作为古老的经典抗疟药，从1944年开始应用于临床迄今为止已经有76年的临床用药史。最初用来治疗疟疾，后续用途逐渐扩大。

2月4日，中国科学院武汉病毒研究所/生物安全大科学研究中心与军事科学院军事医学研究院国家应急防控药物工程技术研究中心联合在《Cell Research》上发表题为“remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus in vitro”的研究，相关数据表明氯喹对新型冠状病毒有明显的体外抑制作用。目前正在进行一项不设盲试验（ChiCTR2000029609）。

01 

安全性PK

• 瑞德西韦

考虑该药尚未上市，国内针对新冠研究的三期临床也尚未揭盲，目前临床安全性有待观察。

可供参考的初步结果：此前华中科技大学同济医院呼吸与危重症医学科主任赵建平在关于瑞德西韦临床试验的发布会上表示，关于瑞德西韦，临床使用暂未发现明显的不良反应。在美国治疗埃博拉病毒的临床试验中，175例患者注射瑞德西韦，9例患者报告了严重不良反应，其中8例都被认为与药物无关，有1例严重低血压被认为可能与药物有关。

• 磷酸氯喹

氯喹临床用药历史76年，不良反应数据完善。

2月19日，国家卫健委发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》中，磷酸氯喹被正式纳入抗病毒治疗。在2月17日国务院联防联控机制新闻发布会上，科技部生物中心副主任孙燕荣介绍，磷酸氯喹药物安全性方面，在100余例用药患者中至今没发现与药物相关、明显的严重不良反应。2月18日下午，广东省人民政府新闻办公室召开疫情防控第二十四场新闻发布会，钟南山院士也表示，从临床观察来看，磷酸氯喹虽然也有副作用，但不算大，比如消化道出现腹泻，少数出现耳鸣。

点评：磷酸氯喹临床数据样本量巨大，累积时间长，急毒性、长毒性，甚至于生殖毒性更加明确。瑞德西韦尚未上市，四期临床数据还是空白。

第一局，磷酸氯喹胜。

02

有效性PK

先看体外数据。在中科院武汉病毒所肖庚富、胡志红等人的研究中，remdesivir和氯喹均能在相对低的浓度下抑制病毒，前者在Vero E6细胞中针对新冠病毒的EC90为1.76微摩尔，后者则为6.9微摩尔，两者的细胞毒都不大，具有足够的治疗安全窗口。

参考资料【1】

二者最终临床结果未出，仅能从一些相关报道看出端倪。

• 瑞德西韦

此前，金银潭医院院长张定宇曾对外表示，瑞德西韦临床试验仍在进行中，以2:1的比例给药，即实验中用药的人数是给安慰剂病人的两倍。虽然是双盲，但可以看出明显疗效，减少重症组向危重症组的恶化。

令笔者好奇的是，既然是双盲，在正式临床结果出来前，又如何能看到明显的疗效。

• 磷酸氯喹

2月17日，国务院召开联防联控机制新闻发布会，会上提到，磷酸氯喹在临床上，无论从重症化率还是肺部的影像好转时间以及缩短病程等一系列指标，用药组优于对照组。

另一方面，作为氯喹的衍生物，羟氯喹目前也已经崭露头角。武汉大学人民医院“羟氯喹+基础治疗组”入组20例新冠肺炎患者，发现使用硫酸羟氯喹治疗后，患者在1-2天临床症状明显好转。在使用5天后复查胸部CT，19例有明显吸收好转；仅1例患者（此前有肾功能不全）胸部CT有进展，但该患者在使用硫酸羟氯喹第二天临床症状有明显好转。此外，入组的普通型患者均未进展为重症，其中1例已于2月13日出院。

点评：目前针对新冠肺炎的临床研究都正在进行，瑞德西韦和磷酸氯喹双方都没有展现出绝对压倒对方的实力，但不设盲试验的磷酸氯喹确实看到疗效一说更可信。

第二局，磷酸氯喹VS 瑞德西韦，打平。

03

临床试验设计PK

瑞德西韦的临床试验设计有以下特征：

a. 实验设计的轻症患者入组标准非常严谨，必须发病8天以内无任何抗病毒用药的患者才能入组；事实上也能验证这一点，整体临床试验开始十天后，轻症组入组患者只有17人，将会大大拖慢临床速度；

b. 试验整体可能要四月份才能结束，就算数理统计分析以最快的速度完成，可能赶不及此次新冠肺炎治疗的大面积临床应用。

反观，磷酸氯喹的临床试验设计:

a.     在不设盲的单臂试验中验证临床疗效，入组、临床观察、得出结果会比较快，当然试验证据说服力不如瑞德西韦。

b.     但是得出初步数据后，如果有说服力的真实世界数据支持，则可以迅速进行超说明书用药，快速给患者带来临床获益。

点评：虽然双方都符合医学伦理标准，但显然磷酸氯喹的单臂临床试验设计标准更容易被患者接受。

第三局，临床设计科学性：瑞德西韦胜，试验速度上，磷酸氯喹胜。

04

药品可及性PK

如果两个药均能成功上市，在产能方面：

瑞德西韦的原研厂家，来自吉利德的首席医疗官Merdad Parsey博士此前曾公开表示考虑疫情的紧迫性，正在尽全力加速生产，提高瑞德西韦的可供应量。但供国内使用，尚需经过NMPA的进口药品注册。

此外，博瑞医药近期也对外宣布已成功仿制开发了瑞德西韦原料药合成工艺技术和制剂技术，已经批量生产出瑞德西韦原料药，制剂批量化生产正在进行中。若该产品能够获专利授权且获批上市，疫情期间主要通过捐赠等方式供应给相关病人。

反观磷酸氯喹，由于目前国内疟疾的发病已经非常少，抗疟疾药物主要作为国家储备在生产，不少拥有磷酸氯喹批文的厂家并未实际开展生产。不过，在磷酸氯喹潜在有效性获得认可后，如众生药业、光华药业、上药中西、精华制药等不少公司已经迅速展开复产，拥有磷酸氯喹片批准文号的企业不下20余家。据报道，原研企业拜耳公司和上药中西捐赠的药品已经多达320万片，可供8万名病人服用。

点评：磷酸氯喹在国内拥有相对成熟的生产工艺和产线，但目前来看，两者在产能上也都牟足了后劲。

第四局，磷酸氯喹完胜。

 总的来说 

老药新用的磷酸氯喹有更多的先天优势，在药品安全性上有更多的数据积累、更长时间的临床观察，长毒性方面也更有把握；临床上，虽然双方都初步显现了一定的疗效，但是大规模的应用临床证据都不足。不过从临床进展来看，倒不排除磷酸氯喹可能会更早的出临床结果。

虽然，磷酸氯喹前期的媒体流量和关注度不如瑞德西韦，但也可能后来者居上。不管怎样，希望科学家可以发现更多的治疗新冠“特效药”或“有效药”，早日让患者获得安全有效的药品才是根本。

*黑木说药法对本文亦有贡献

参考资料

1、Wang, M., etal., Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emergednovel coronavirus(2019-nCoV) in vitro. Cell Research.

2、GUANGDI  LI & ERIC DE CLERCQ， Therapeutic options forthe 2019 novel coronavirus (2019-nCoV) ，NATURE；

3、《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》

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