做市场调研，来学习肿瘤十大生物学特征（四）
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二、永不停止的复制能力；引发血管新生的能力；侵袭与转移的能力
三、肿瘤细胞获得性的生物学特性与新兴的肿瘤的生物学特征（上）
四、肿瘤细胞获得性的生物学特性与新兴的肿瘤的生物学特征（下）
编译 /@林博 西安万隆制药股份有限公司 市场总监
编辑 / @annie
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4、一个新兴的肿瘤特征：逃避免疫摧毁
第二项我们现在仍不能解决的问题是，免疫系统在抵抗或根除初始阶段的肿瘤、末期肿瘤、微转移灶结构和进程时到底扮演了什么角色。
长期以来的一贯理论是，细胞和组织的免疫监督系统一直起到免疫监督的作用，这种免疫监管系统能够消除绝大多数新生肿瘤细胞，也就是新生的肿瘤。
根据这种逻辑，如果实体瘤出现了，那么它一定躲避了免疫系统不同细胞的摧毁作用，或者是限制了免疫杀伤的程度，这样就避免了被根除。
当个体免疫功能低下的时候某些肿瘤细胞会暴增，这似乎证实了对肿瘤免疫监视功能的缺陷会对肿瘤生长有利这一观点。
然而，绝大多数病毒诱导的肿瘤显示，大多数对这类肿瘤的控制有赖于降低病毒对人体的负担，少数是通过将病毒感染的细胞彻底清除来实现的。
这些观察似乎对免疫系统在超过80%的非病毒原因肿瘤中所扮演的角色有了一点眉目。
而近年来的研究表明，越来越多的证据显示，基因工程小鼠实验和临床流行病学调查都表明免疫系统是肿瘤构建和发展过程中的一个重要障碍，至少在一些非病毒诱导肿瘤里是这样的。
在基因工程改造过的小鼠中，缺乏免疫机能的各类元件，这样我们就可以用致癌物诱导的肿瘤在这类小鼠身体里能否发展起来对免疫系统抵抗肿瘤发生发展的重要性进行一个评估。
通过观察我们发现，相对于免疫功能健全的小鼠，肿瘤在这类小鼠中的发生会有更高的频率和（或）更快的速度。
特别是，当以下的细胞功能缺失时，后果会非常严重：CD8+细胞毒性T淋巴细胞（CTLs），CD4+Th1辅助型T细胞，或自然杀伤细胞（NK），缺乏这些细胞都会导致肿瘤发生率的上升；更进一步，小鼠如果属于T细胞和NK杀伤细胞联合缺陷，那么就会更容易发生肿瘤的生长。
结果显示，至少在特定的实验模型里，先天性的和获得性的免疫系统的细胞武器对免疫监督有很大贡献，并可以根除肿瘤。
此外，移植实验显示，在免疫缺乏状态下生长起来的肿瘤，在第二个免疫功能健全的宿主身体中通常无法生长出来，而原本在这两类宿主里，肿瘤细胞都可以同样生长起来。
它是这样受到干扰的：高免疫原性的癌细胞克隆体一般来说在免疫功能健全的系统中会被常规的清除——这一过程被称为免疫编辑——只有免疫原性很弱的才能生长起来并且发育成实体瘤。
这些免疫原性弱的细胞随后可以在免疫健全以及免疫功能不全的两种环境下都顺利的完成定植。
相反，当在免疫力缺乏的宿主里生长时，免疫原性较强的肿瘤细胞并不被选择性的清除，而是相反，可以和免疫原性较弱的细胞共存。当从这种没有“免疫编辑”环境中成长起来的肿瘤，被移植到同基因接受体上的时候，这免疫原性较强的肿瘤细胞在首次对抗第二个宿主的健全免疫系统时，被排斥了。（当然，还有个问题需要回答：这些特别的实验还没有证明，是否我们所使用的这些特别的化学致癌物特别容易产生某种特定免疫原性的肿瘤细胞？）
临床流行病学里越来越多的证据证明，在某些人类肿瘤中确实存在肿瘤免疫反应。一些因器官移植而压制免疫系统的患者身上可以观察到器官捐助者所带来的癌症，这表明：表面上看起来没有癌细胞的器官捐助者癌细胞一直以潜伏的状态藏在其体内，因为那时尚且被功能完善的免疫系统所压制。
然而，流行病学方面尚无证据表明长期免疫抑制的患者其主要的非病毒癌症的发生率会显著的上升，就像上面提到的那样。这也许会引发免疫系统并非那么重要，免疫监督不会构成肿瘤产生、发展必须逾越的屏障这一争论。
然而我们知道，HIV患者和药理学上免疫压制的病人会造成免疫缺陷，以缺乏T细胞和B细胞为主，并非我们进行基因改造的小鼠那样是以确实CTLs和NK细胞为主的多重免疫缺乏；这样就留下了一个开放性的结局，这种病人依靠免疫系统残存的免疫能力（以NK杀伤细胞为主的先天免疫系统细胞）来对抗癌细胞，从而达到这一效果。
实际上，我们上面讨论的肿瘤免疫学问题将肿瘤-宿主反应简化了，高免疫原性的细胞通过使免疫系统派出去清除肿瘤细胞的组分失活，可以很好地规避免疫摧毁。举个例子，肿瘤细胞可以通过分泌TGF-b或其他免疫抑制因子麻痹CTLs和NK细胞。
许多细微的生理学机制机制，通过免疫炎性细胞的招募，积极地运作着免疫抑制这一功能，包括监管型T细胞（Tregs）和骨髓衍生免疫抑制细胞（MDSCs）。这些都可以抑制CTLs的作用。
鉴于目前免疫系统对肿瘤的形成和发展构成关键障碍的证据仍然很粗糙，我们将免疫逃避列为一个新兴的肿瘤生物学特征，但是是否构成核心特征仍然需要进一步明确。
5、肿瘤微环境
在过去的十年，我们对肿瘤的认知进一步加强了，肿瘤的复杂性与普通的组织器官相当，甚至是更复杂。从这个角度来理解，我们不但要研究肿瘤内部的特别种类的细胞类型（Figure 4, upper），而且还要研究肿瘤在形成的多步过程中所建立的“肿瘤微环境”（Figure 4, lower）。
这与我们早期所做的研究工作形成了鲜明的对比。
6、肿瘤细胞和肿瘤干细胞
肿瘤细胞是这一疾病的基础；它们形成肿瘤并且驱使肿瘤向前发展，并携带癌基因和肿瘤抑制因子的变异，因此我们将其定义为一种基因性疾病。
传统上，肿瘤内的癌细胞被描绘成一群同质物的群体，直到最近研究肿瘤发展进程时发现，当增生和不断增长的基因不稳定性相结合，会催生有明显差异的肿瘤细胞克隆亚群体。
这反映出了克隆体的非均质性，许多人类肿瘤从病理学角度来看是呈现异质性分化的，包含了一些不同的分区，这些不同的区域内，细胞的分化、增殖、新生血管、炎性，和/或侵袭等方面分化程度都有所不同。
然而近几年有很多证据都指向一点：存在着肿瘤细胞内部的非均质性和迄今为止仍不受重视的瘤内肿瘤细胞的一个亚类——肿瘤干细胞（CSCs）。
尽管目前的证据仍然残缺不全，但是我们仍可以相信尽管不能说在绝大多数肿瘤中都存在，但是肿瘤干细胞在许多肿瘤中都是常见的，尽管各类肿瘤中肿瘤干细胞的含量不一样。
我们目前目前经常补充这个定义，认为肿瘤干细胞起源于正常组织的干细胞。这类癌细胞相对于绝大多数普通的癌细胞而言有一项能力得到了极大的提升，这种能力就是在免疫缺陷的小鼠中播种新的肿瘤的能力。
这些通常来讲相当稀少的肿瘤起始细胞能够证明，它们有与某些正常的组织干细胞群体一样的转录图谱，这就促使它们并定义为干细胞样的细胞。
肿瘤干细胞如何在实体瘤内生成迄今为止还没有被澄清，实际上在不同肿瘤类型中是完全不一样的。
在某些组织里，正常组织干细胞作为细胞的来源，由于发生了癌基因转化因而产生了肿瘤干细胞。在其他类型中，部分分化的中转放大细胞，也被称为祖细胞，将承受最初的癌基因转化，然后就会具备更多的类似干细胞的特征。
原发肿瘤一旦形成，肿瘤干细胞就会像它们的邻居一样自我更新并且产生分化程度更高的后代；对于癌细胞的肿瘤干细胞而言，它们的后代构成了肿瘤的主体部分。现在仍然有待明确，是否在肿瘤形成的初始阶段及随后的多步发展过程中形成了多个不同的肿瘤干细胞类型，最终产生了肿瘤干细胞，这就被我们描述为肿瘤最终形成了。
尽管存在这些复杂性，但是我们从新的维度来看肿瘤的异质性对于肿瘤最终的成功治愈具有重要的意义。越来越多的证据显示，在不同的肿瘤中，干细胞对于化疗的抵抗力比普通肿瘤细胞要强。这种抵抗性就可以解释为什么经过放化疗后实体瘤几乎被完全清除了，肿瘤仍然会不可避免的复发。
实际上，肿瘤干细胞正是某些肿瘤休眠的基础，因此外科手术或放化疗后肿瘤细胞可以持续抵抗数年甚至是数十年，随后就会突然爆发并且产生威胁生命的疾病。因此肿瘤干细胞就造成了双向威胁，一方面对治疗性的化疗抵抗力更强，同时在治疗停止后，它会赋予产生重生肿瘤的能力。
对肿瘤干细胞和肿瘤内的可塑性机制的发现表明：在一个肿瘤里一个独立的、基因同质化的细胞群体也可能会发生表型上的异质化，这是因为它们会停留在截然不同的分化阶段上（林博说：我们可以把肿瘤看成是处于尚未成熟的、不同分化阶段的细胞集合体）。然而，这种表型异质性还有一个重要来源那就是肿瘤在发展进程中所积累的基因异质性。
这样，基因不稳定性升高就会造成在肿瘤进程中下面各个阶段的基因多样性泛滥，远远超过达尔文自然选择理论中所提供的可能性，这样一来，生成各种不同基因的细胞亚群的速度就远远超过了清除它们的速度。
肿瘤内部不同部分基因具有惊人的异质性。这种基因多样性反应了我们长期以来对人类某一个人的（同一个）肿瘤（内部的不同细胞具有）病理学异质性。
另一方面，这种基因的多样性能够使这些细胞功能分化更加彻底，这样就产生了肿瘤细胞的不同亚群，它们有截然不同的具有互补性的各种功能。这样就如上所述，可以为肿瘤的整体生长做出贡献。
7、免疫炎症细胞
就像上面讨论的那样，肿瘤中浸透着免疫系统的细胞，作为肿瘤的一项共同特征现在已经越来越被广大研究者所接受。
这些炎症细胞起着矛盾的作用：白细胞既起到抗肿瘤作用又起到促肿瘤形成的作用，如果不是全部肿瘤的话，白细胞在绝大多数的肿瘤里都以不同的比例存在着。尽管CTLs和NK杀伤细胞的抗肿瘤作用并不让人吃惊，但是免疫细胞普遍能提高肿瘤获得生物学标志特征的能力这一点着实让人惊讶。
从上世纪90年代末，肿瘤细胞里浸透着来自免疫系统的细胞的证据不断的积累，也许与我们的直觉相反，这促进了肿瘤的发展。
这些工作追踪了概念性的根基，从而将慢性炎症与肿瘤牢牢联系起来，肿瘤实际上可以被描述为一个永不愈合的（带有慢性炎症的）伤口。在正常伤口愈合和抵抗感染的过程中，免疫炎性细胞短暂的出现并且很快就消失。
这与慢性炎症的持久性形成了鲜明的对比，慢性炎症的存在与组织病变紧密联系到一起，包括纤维化、异常的血管新生，和肿瘤。
8、治疗靶点
我们介绍的这些机制——正是有赖于此，过去三十年中对人类肿瘤的靶向治疗已经成为对肿瘤病理机制探索的最主要成果之一。我们无需枚举那些正要进入临床应用的或正在发展中的各类的治疗手段。
相反，我们要关注肿瘤六大特征是如何指导我们在现在和将来发展这些抗肿瘤的治疗手段的。我们可以根据以针对一种或多种肿瘤生物学特征为治疗靶点，将日益增长的靶向药物（和设备）做一个逻辑归类，就像图形6所展示的那样。
我们观察了这些药物的疗效，在每个例子里，都已经证实：如果这些药物针对的肿瘤生物学特征对肿瘤是非常重要的，那么就会阻碍和伤害肿瘤的生长。
我们知道，大部分肿瘤分子生物学特征-靶向性药物是直接朝向赋予肿瘤细胞某些生物学特征的具体分子靶标进行攻击的。
这种特异性被认为是一种优点，因为这种对靶标的拮抗行为原则上来说，很少有脱靶效应，也就是说不容易带来不良反应和毒性。
事实上，临床反馈的结果总是短暂的，随之而来的总是不可避免的复发。其中的一种解释，并且被越来越多的临床实验证据所支持，那就是每一种肿瘤生物学特征都是有冗余的信号通路所控制的。
随之而来的，靶向治疗药物阻碍了一个关键的信号通路却不能彻底消灭获取这种肿瘤的生物学特征的能力，这样就会允许一部分肿瘤细胞和它们的后代通过冗余的功能幸存下来，直到它们适应这种肿瘤药物所带来的适应性压力。
这些适应性可以通过变异来取得，遗传基因重排、基质微环境重塑，都可以建立起这种能力，允许这些更新的肿瘤细胞重新复发。
假设这些同步的肿瘤信号通道支持同一种肿瘤生物学特征能力的获得，我们可以在临床治疗中对它们进行同时阻断，这样我们就可以防止这种对治疗的适应性抵抗的发生。
作为对治疗压力的应答，肿瘤细胞可以减弱对某一种特征能力的依赖性，增加对其他特征能力的依赖；这是一种非同寻常的药物产生抵抗的方式。
这一概念目前已经被我们很不希望发生的对抗血管新生治疗的药物抵抗所证实。我们曾期望有效的抗血管新生会使肿瘤进入休眠状态甚至是最终溶解。但实际上临床上的抗血管治疗效果通常是短暂的。
在某些临床前模型中，抗血管新生药物强有力的压制了血管新生这种生物学特征，这是肿瘤细胞减弱了对这一特征的依赖而加强了对另一特征的活性——侵袭和转移。通过入侵邻近的组织，最开始处于缺氧状态的肿瘤细胞，最终赢得了获取早已存在的血管供给养分的机会。
当我们用抗血管新生疗法治疗胶质母细胞瘤时，最早在临床上证实了在侵袭和局部转移中肿瘤细胞的这种适应性/逃避抵抗明显上升了。现在还不知道这一规律是否适用于其他种类的肿瘤。
类似的，依赖其他肿瘤生物学特征发生的这种适应性转移，也会限制类似的靶向性治疗的功效。类似的，当我们使用诱导凋亡的药物，肿瘤细胞就会上调有丝分裂信号，这样能使它们补偿初始治疗时引发的肿瘤细胞损失。我们的药物和治疗方案的发展，会从整合这些独立的肿瘤细胞生物学特征和支持这些特征的生化途径中受益。
然而，在某些方面，我们可以预见选择性的多个核心（特征、信号通道）共同标靶、新兴的肿瘤生物学特征、机制导向型的有利特点三者的组合将会是人类发明更多有效的、耐久（不产生耐药）的肿瘤治疗手段。
9、结论和未来展望
我们试图在这里重温、细化、拓展肿瘤基础特征的概念，这为我们系统的理解肿瘤的复杂性提供了一个概念框架，已经阐明的这六大特征是绝大多数肿瘤所具备的，并且经受住了时间的考验。
我们在可预见的未来会进一步细化这些概念，续写上一个十年之中这些概念特征的相关学术进展。
向前展望，未来10年内我们在预见侵袭和转移方面将有显著的进步。
与此类似，恶性肿瘤生长过程中在有氧环境下仍然发生糖酵解也有待澄清，有待澄清的问题还包括包括这种能量代谢的程序性重排是否可以与另一项核心特征：长期持续性增殖——明显的分离开来（也就是说，这到底是不是一个独立的特征）。
我们仍然不能确定，免疫监督是所有肿瘤都必须克服的障碍，还是仅仅是亚类。这个问题也必将以这种或那种方式得到解决。
另外，其他领域也在快速发展。现已发现通过染色质修饰来控制转录的分子生物学机制，另外，也已经有线索表明，在肿瘤细胞获得某些生物学特征的过程中染色质构型也发生了一些特殊的变化，肿瘤细胞和肿瘤相关基质细胞都会发生功能性的遗传方面改变。
现在还不清楚，这种认识到底会彻底颠覆我们对肿瘤细胞如何获得这些生物学特征的认识，还是仅仅在我们已知的控制调控回路的机制方面增加一些细节。与此相类似，我们已经发现的数百个microRNAs让我们对健康与疾病的基因控制机制发生了翻天覆地的变化。
到现在为止，已经证明数十个microRNAs跟不同的肿瘤表型密切相关,然而这些仅仅是复杂事实的一个简单表象，我们细胞中所表达的数百种microRNAs在不同的肿瘤类型中的表达是怎样变化的现在仍然是个谜。这里我们还是要说，我们并不清楚未来对整个肿瘤病理机制都会发生革命性的颠覆，还是仅仅在目前已知的调控回路中增加一些细节。
最后，我们对不同的细胞类型是如何通过信号通道相互作用的，以及如何协作促成了癌症各个阶段的恶变仍然知之甚少。
下一个十年中，我们希望我们绘制的肿瘤不同类别的细胞相互作用的信号通道图谱能够更加清晰、精确，比我们现在的知识更进一步。
就像以前那样，我们将继续预测肿瘤学—这一逻辑性学科的发展，在此多种多样的复杂表型是一套较小的组织原则的表现。
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