乱花渐欲迷人眼，CDMO避坑指南

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引言

当概念性的细胞和基因治疗（Cell and Gene Therapy, CGT）疗法从理想照入现实，我们有史以来终于进入疾病可以治愈的时代。CGT产品从疾病的底层原理开展药物开发，通过改造靶细胞的基因表达行使功能，治愈疾病。

自2015年起，CGT领域迎来产品上市的逐步释放，2015年至 2023年上半年，美国、欧盟、中国、日本四个重要的医药市场累计上市21款、24个CGT产品，涵盖肿瘤免疫细胞治疗疗法、AAV基因治疗疗法、HSV基因治疗疗法、溶瘤病毒等，多种多样的管线和广泛的适应症为不同疾病的治愈和患者健康带来保障。

创新疗法的发展从来都是行业共同发展的结果，其中，CDMO（合同开发和生产外包服务组织）的服务在CGT行业的快速发展中起到重要作用。根据ARM组织2022年针对数百位CGT企业决策人的调研分析，78%的受访CGT企业正在跟CDMO合作推进研发管线的进展，同时，86%的受访CGT企业将在未来6-12个月与CDMO开展合作。

为何CDMO广受关注，在CGT药物开发过程中受到药企的追捧，其核心原因还是在于解决关键需求、提供关键价值。

CGT作为下一代先进疗法，其结构复杂且是“活的”治疗性产品，其生产制造工艺开发、大规模生产、质量控制和稳定性都存在大量挑战。CDMO作为工艺开发集大成者，能够在CGT早期发展中快速提供高水准产能，解决供应问题，帮助管线快速进入临床，这对于行业早期发展至关重要。

在此背景下，大量CDMO布局CGT行业，同时近年来也存在大量biotech公司将闲置产能转为CDMO开展服务的现象，这导致CDMO公司越来越多，面多各种诱惑和选择，CGT企业如何选择？

本文援引近一年发表在国内外期刊的行业共识，总结归纳当一家CGT企业计划寻找CDMO开展药物开发合作时，需要考虑的关键要素。

01

产能的丰富程度

在药物开发合作中，CDMO需帮助CGT企业完成生产工艺的开发优化以及大规模生产服务，足够的产能供应是CDMO企业的核心供应价值之一。在竞争激烈的市场中，如果能够与同一家CDMO合作进行小规模生产和大批量生产，以及生产环节涉及的活动，这对于药物的快速开发上市，是一项巨大的优势。因为，如果小型CDMO只有小规模生产设备，无法大量生产原液或制剂，客户将不得不寻找新的合作伙伴，协调技术转移事项，等待空白时段，从而拉长时间。

与此同时，产能丰富程度也影响CGT企业药物开发进展，专门从事小规模生产或大批量生产的CDMO可能缺乏开发和推出罕用药所需的中等规模生产设备。因此，当客户需要为自身多个不同适应症的管线寻找CDMO，又不希望跟过多的项目管理团队对接而产生消耗，那么寻找拥有足够多样化、小-中-大规模产能供应的CDMO，就可以带来诸多优势。

02

清晰、可控、可信的项目周期约定

新药开发的速度是CGT企业发展的关键，往往决定企业募资、药物上市的价值最大化。因而，CGT产品开发的时间线以及关键里程碑时间节点是产品开发过程中的核心考量要素。时间线管理的几个因素包括：药物开发阶段；计划提交监管部门研究审查和批准的时间；预计商业发行的时间。

所有这些因素在CGT企业鉴别CDMO和评估时都很重要。CDMO必须对其流程和时间表保持透明，并与CGT企业密切合作制定生产计划。开发及生产进程必须完美配合临床研究、监管申报和商业发布的时间。鉴于CGT产品开发的复杂性，项目周期往往长达数月至一年，此种情况下，能够提供更清晰时间线描述并做出可达成的保证，且有大量成功的项目时间管理案例是选择CDMO的核心要素。

此外，意外事件导致的延误在所难免，有经验的CDMO往往能够预测难点，准备充足预案，从而减少延误。在一些条件下，如果合作方错过最后期限时，有经验的CDMO团队也会共同努力，为客户提供最佳解决方案。这是企业选择经验丰富的CDMO最大收益，如果延误不可避免，经验也会带来最优解。

03

丰富的项目经验

与CDMO合作的一个关键好处是经验带来的高成功率。鉴于业务属性，CDMO通常在多个不同项目中获得了丰富经验。在许多情况下，他们在以前的项目中看到并学到了对项目有益的技术积累，这可能是中小型CDMO及药企尚未获得的经验类型，但它可能是项目成功的关键。在评估与经验和能力有关的控制和成本方面的问题时，这通常有很多好处。

据研究人员估计，药物分子成功完成药物开发并进入商业化的概率只有13.8%。虽然扰乱项目的问题有很多，但是常见的错误往往是未能收集正确或充分的CMC信息。与没有经验的合作伙伴合作风险巨大，因为这样的合作伙伴无法吸取以往类似项目的经验，也无法预测监管机构会要求提供哪些数据。这样的合作伙伴很可能没有既定的验证、工艺放大和商业发布流程，而且可能无法发现项目难点或CMC文件包的缺漏。

与经验和专业知识丰富的CDMO合作十分重要，他们能帮助您了解法规监管要求，降低药物分子和生产工艺的相关风险。专家将习惯于使用质量源于设计（QbD）方法来确保申报万无一失。具备如此高水平专业知识的CDMO合作伙伴有助于确保工艺表征和工艺验证研究设计得当且考虑到所有潜在风险，并有利于向监管机构证明工艺得以控制且质量风险得以评估。

04

严密的IP保护体系

先进疗法领域，特别是CGT领域的药物研发专利、生产工艺专利的技术门槛高，前期投入大，又难以杜绝模仿，这带来IP保护的极大挑战。CGT企业的专利一旦泄露，新药则面临被“窃取”的风险，进而影响产业化进程和商业化进程。因而，与不符合IP保护原则的CDMO合作，对药企IP保护是一个严重的软肋。

严密的IP保护包含底层IP保护逻辑和表层应用技术。CDMO企业作为服务供应商，完全不应涉及自主的新药业务，或者相关联的新药开发业务，否则对于客户的IP保护会产生极大的挑战。同时，CDMO应当把数据保护固化到由始至终的业务流程中，基于数字化、智能化技术建设全面的客户IP保护系统，例如全面的数据网络、存储和备份系统、远程自控办公、员工保密制度等。

此外，CDMO运营过程中，企业需对一线员工，研发阶段的材料选择，实验记录等都要严格可追溯，最大程度保障IP安全。除开展对客户的IP保护外，CDMO还应尊重其他授权方的知识产权授权情况，从工艺到生产，全方位符合知识产权管理要求。

因而，近期大量药物研发企业开展的，将空置产能释放开发CDMO业务的现状是一个不符合IP保护理念的商业模式，其在解决自身难题的同时给行业带来隐患。

05

供应链保障和稳定性

作为先进疗法的工艺开发和大规模生产型企业，供应链的稳定供应是CDMO的核心要求，也是保障CGT企业产品管线顺利推进的先决条件。因此，供应链管理能力是CDMO的核心竞争力。实际执行过程中，因为较多的订单和需求，头部CDMO往往能够获得更稳定原材料的供应，也是CGT企业需要重点考量的要素。同时，随着国产化替代的不断推进，CDMO是否有国产替代的know-how，是否能够为委托方提供多种选择，也是CDMO能力的体现。

除供应端的优先保障外，CDMO的运营资金链同样至关重要，这代表企业高技术人才、运营管理等全方位的稳定性。新药研发有周期，CDMO承接的项目往往横跨1-2个发展周期，在行业不景气或资本遇冷的情况发生时，拥有更好现金流、更充沛资本能力的CDMO更值得CGT企业选择，因为充沛的现金能够支持CDMO持续投入技术开发、IP引入、供应链保障。

敲黑板、谈重点

和元生物（股票代码：688238）作为领先的CGT CDMO企业，已拥有GMP基因治疗载体生产线15条，从50L到2,000L，涵盖50L、200L、250L、500L、1,000L、2,000L不同规格的全面悬浮细胞生产线，大规模固定床工艺生产线、细胞工厂、可降解/常规微载体生产线、滚瓶工艺生产线等贴壁细胞生产线，拥有20条各类细胞治疗生产线，能够为CGT行业提供一站式，从工艺开发到商业化生产的大规模、灵活产能供应。

和元生物专注于CRO/CDMO业务，从业务的底层逻辑上，杜绝自主药物开发，做最严格的IP保护。近两年，和元生物已帮助CGT企业累计获得中美等多国IND申报批件25个（其中获得美国FDA批件8个），在溶瘤病毒领域、免疫细胞治疗领域、AAV基因治疗领域、mRNA领域都拥有多个可参考经验案例，大量的经验积累在和元生物平台。我们的核心技术、生产、质量团队在过去数年不断持续提升能力，团队稳定性行业领先，并不断吸引来自CGT药物开发公司或CDMO的专家加入。

随着临港和元智造精准医疗产业基地投入使用，和元生物可为客户提供真正的一站式服务，用下一代“大”“全”“新”“智”的CGT生产基地，为CGT产品开发提供“无需转移”的高规格服务，敬请垂询。

由于篇幅有限，近期我们将继续推出《如何选择CGT CDMO》系列连载文章第二篇，将分析技术全面性、质量及合规顺应性、一站式服务等CDMO选择关键要素，敬请期待。

参考文章：

1. B. Mullan, “Choosing the Right CDMO for CGT Programs," Pharmaceutical Technology 46 (10) 60–64 2022.

2. D.Stowe, G.Anthos, Betting The House: CDMO Selection For Emerging Pharma. Bioprocess Online, 2022.

3. ChiHeem Wong, Kien Wei Siah, Andrew W Lo, Estimation of clinicalrial successrates and related parameters, Biostatistics, Volume 20, Issue 2, April 2019, Pages 273-286, https://doi.org/10.1093 biostatistics/kxx069

4. M.Roache, S.Boynton, What You Should Expect From A High-Functioning CDMO, Bioprocess Online, 2023.

END

作者 | 原汁

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