神经元是如何被发现的：“现代神经科学之父”卡哈尔的故事

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撰文丨思无邪（复旦大学上海医学院临床医学八年制在读）责编丨钱心怡排版丨夏獭
1906年12月10日，诺贝尔生理学或医学奖的颁奖仪式正在瑞典斯德哥尔摩音乐厅举行。人们翘首以盼，急于一睹获奖者的风采。这一年，卡米洛·高尔基（Camillo Golgi，以下简称“高尔基”）和圣地亚哥·拉蒙·卡哈尔（Santiago Ramón y Cajal，以下简称“卡哈尔”）共享了诺奖奖牌。
高尔基和卡哈尔均是非常杰出的神经学家和组织学家：高尔基发现神经元可以用硝酸银染色，从而将神经可视化，使观察神经组织变为可能；卡哈尔改良了高尔基发明的染色法， 进一步观察到了神经元完整的突起， 并对神经系统的结构进行了一系列研究。
有趣的是，虽然他们的研究方法同源，但他们对神经系统的结构却持有截然不同的观点。在颁奖仪式上，他们仍然很“敬业”地将学术争论进行到底：高尔基支持“网状理论”（the reticular theory），认为神经系统是一个连续的网状结构，不同神经细胞突起相互融合成网状，类似循环系统的动脉和静脉。他在颁奖典礼上直接质疑卡哈尔提出的“神经元学说”—— 卡哈尔认为神经元是独立的单位，突起互不融合，但可以通过特殊的结构（后来被命名为“突触”）传递信号。
如今，我们已经知道卡哈尔的“神经元学说”才是正确的。让人不禁深思的是：作为银染法的创始人，比卡哈尔早十几年进行神经组织的研究、也比卡哈尔拥有好得多的实验条件的高尔基，为何在这场激烈的学术争论中输给了卡哈尔？

左：高尔基，认为神经细胞相互连接；图为网状的神经

portrait via en.m.wikipedia.org/wiki/Camillo_Golgi, drawing credit to Odra Noel. via CC BY-NC

右：卡哈尔，认为神经细胞互不相连；图为分离的两个神经细胞（选自卡哈尔手稿）

portrait via en.wikipedia.org/wiki/Santiago_Ram%C3%B3n_y_Cajal, drawing from: Beautiful Brain: The Drawings of Santiago Ramon y Cajal

  “网状理论”和“神经元学说”之争故事还得从头说起。

1852年，卡哈尔在西班牙出生。他的父亲是一名医生，在其引导下，卡哈尔选择就读医学院。
1873年，卡哈尔从萨拉戈萨大学医学院毕业，成为了一名军医。
当卡哈尔初出茅庐之际，高尔基在同一年已经发明了银染法——日后他就是主要凭借这一发明与卡哈尔共享诺贝尔奖。在此之前，科学家能通过将组织染色在显微镜下观察其结构，但人们对神经组织仍然一筹莫展。高尔基首次采用铬酸银-浸银法，将神经纤维染成黑色，使其在半透明的黄色背景下可见。高尔基染色法示神经组织via en.wikipedia.org/wiki/Golgi%27s_method虽然使用该方法只能看见少数神经元，且稳定性和可重复性差，但这是人们第一次清晰地观察到神经纤维。高尔基在观察不到神经元间隙的情况下，认为神经纤维彼此融合成网——毕竟这能很好地解释为什么功能复杂的神经系统能快速产生灵活、协调的反应。
1875年，卡哈尔结束军旅生活回到西班牙，成为萨拉戈萨大学医学院解剖学系助理教授，走上了学术研究道路。值得一提的是，卡哈尔在马德里访问了Aureliano Maestre de San Juan教授，被其用单眼显微镜观察到的组织学切片所惊艳，于是决定在自己家中也设立一个小型组织学实验室。此后，卡哈尔对组织学的研究便一发而不可收。
1886年，胚胎学家Wilhelm His 观察了不同发育时间点的神经纤维，认为神经细胞并不融合，并且它们可以在没有紧密连接的情况下传递信号。大概在同一时间，August Forel注意到运动神经不与肌纤维直接连接，由此推测中枢神经系统中的神经细胞也不一定需要彼此连接。当时的科学界主流支持的是神经系统的“网状理论”，因此，这是历史上质疑“网状理论” 的第一声。这时，我们的主角登场了——卡哈尔迎来了他的学术生涯转折点。1887年，卡哈尔访问了来自瓦伦西亚的神经精神病学家Luis Simarro Lacabra教授，并被他所展示的 “高尔基染色法”所吸引。随后，他也开始尝试用高尔基染色法制备神经组织。对科学的高度敏感让卡哈尔很快意识到这种方法在探索神经系统结构方面的无限潜力。面对“高尔基染色法”可重复性差的问题，卡哈尔用 “双重浸渍” 对其进行了改良，并做了其他一些微小而有效的改变，建立了还原硝酸银染色法。
最终，他得以在小鸟和哺乳动物脑中观察到包括整个轴突的完整神经元及其突起间的间隙。此外，他还采用其他染色方法，如“欧利希（Ehrlich）染色法”等，进行了重复验证。
卡哈尔手稿：小脑浦肯野纤维from: Beautiful Brain:The Drawings of Santiago Ramon y Cajal1888年，卡哈尔基于改良“高尔基染色法” 和随后尝试的“欧利希染色法”的染色结果，大胆质疑“网状理论”，提出神经细胞互相独立的观点。
1891年，瓦尔岱耶（Wilhelm von Waldyer）被卡哈尔等提供的客观证据信服，提出 “神经元” 这一名称，并在卡哈尔等工作成果的基础上正式建立了 “神经元学说（the neuron doctrine）” 。
随后的几年里，卡哈尔对神经系统的结构进行了大量研究。他发现了树突棘（dendritic spine）、生长锥（growth cone）等，建立了动态极化理论（the law of dynamic polarization），并对神经可塑性、神经变性和再生等作了相关论述，研究涉猎极广。
其中，“网状理论”和“神经元学说”的争论并不是卡哈尔与当时神经科学界的唯一争论，卡哈尔认为树突棘真实存在的观点同样被学界质疑。让我们暂时停下主线故事，来看看卡哈尔是如何发现树突棘的。树突棘的发现
树突棘的超微结构 via en.wikipedia.org/wiki/Dendritic_spine1888年，卡哈尔在质疑“网状理论”的同时，也提出了神经元存在树突棘的观点。事实上，他并不是第一个观察到树突棘的人，未经改良的 “高尔基染色法”就能显示神经细胞树突周围这些 “颗粒状的黑点”，然而包括高尔基本人在内的多数人将其视为染色产生的杂质，认为神经元表面是光滑的。毕竟，在“高尔基染色法”十分不稳定的情况下，将神经细胞周围这些看起来不相连的黑点视为不相干的杂质非常合理。
在1894年的文献中，卡哈尔推测树突棘能接受轴突传来的信号，在树突和轴突的信号传递中起重要作用。至此，卡哈尔为神经元学说画上了重要的最后一环。
然而，卡哈尔在世时树突棘的存在并没有得到广泛承认，他在临终前仍不忘向学生重申他的这一观点。“现代神经科学之父”

卡哈尔和他的实验室

via commons.wikimedia.org/wiki/File:Ram%C3%B3n_y_Cajal_ca._1884-1887_(autorretrato).jpg

神经元学说和树突棘的争论真正尘埃落定， 是在20世纪中期电子显微镜的发明之后了。借用电子显微镜，科学家们根据对神经元及其树突棘、突触的超微观察，直接证明了卡哈尔是正确的。
由于其大量的开创性研究成果为现代神经科学奠定了基础，卡哈尔被誉为“现代神经科学之父”。让我们回到文章开头的问题，卡哈尔得以正确预测神经元结构的原因，也许可以从卡哈尔的领奖致辞中窥见一斑。卡哈尔认为：支持“网状理论”的科学家可能犯了两种错误：第一是主观原因：由于缺乏耐心，他们没有去尝试其他的染色方法或改良已有的染色方法。第二是客观原因：受限于技术本身，现有的“高尔基染色法”只能对神经元进行简单的观察，而不能观察到神经元的完整突起和它周围的结构。可以说，卡哈尔的一系列发现除了要归功于其敏锐的观察力和天才般的科学直觉，更离不开其执着的尝试和耐心的试验。

参考文献

[1] Santiago Ramón y Cajal – Facts. NobelPrize.org. Nobel Media AB 2019. Sat. 24 Aug 2019. from: https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1906/cajal/facts/

[2] Santiago Ramón y Cajal – Biographical. NobelPrize.org. Nobel Media AB 2019. Sat. 24 Aug 2019. from: https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1906/cajal/biographical/[3] Cajal, S. R. (1906). The Structure and Connexions of Neurons. In Nobel Lecture. Retrieved November 5, 2010 from:https://www.nobelprize.org/uploads/2018/06/cajal-lecture.pdf[4] Golgi, C. (1906). The neuron doctrine – Theory and Facts. In Nobel Lecture. Retrieved November 5, 2010 from:https://www.nobelprize.org/uploads/2018/06/golgi-lecture.pdf[5] Finger, S. (2000). Minds Behind the Brain: A History of the Pioneers and Their Discoveries. New York NY: Oxford Press.

本文经授权转载自微信公众号“脑人言”。

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