Cell Research I吕志民课题组评述新揭示的代谢酶FBP1具有蛋白磷酸酶功能

新陈代谢是生命的基本特征，作为生命代谢过程的主要参与者，代谢酶除了发挥其经典代谢功能外，还能通过一些非经典/非代谢（Moonlighting）的功能调控多种复杂的细胞活动和肿瘤的发生发展。例如，近年来陆续多个代谢酶被发现具有蛋白激酶活性，在基因表达、细胞周期、DNA损伤修复、细胞增殖、存活、凋亡和肿瘤微环境调控中发挥重要作用。然而，目前在肿瘤的发生发展过程中，代谢酶是否能够行使蛋白磷酸酶的功能仍不得而知。
2022年10月20日，浙江大学转化医学研究院／浙江大学医学院附属第一医院／国家基础科学中心吕志民团队在《Nature Cell Biology 》 杂志上在线发表了题为"Fructose-1,6-bisphosphatase 1 functions as a protein phosphatase to dephosphorylate histone H3 and suppresses PPARα-regulated gene transcription and tumour growth"的研究论文，首次揭示了代谢酶果糖1,6-二磷酸酶1（FBP1）能够作为蛋白磷酸酶去磷酸化组蛋白H3，调控基因转录发挥其抑癌功能，而肿瘤细胞中的FBP1的O-糖基化或FBP1的缺失／低表达（如肾透明细胞癌）削减了其抑癌功能，导致肿瘤的发生发展。




蛋白磷酸酶在不同的信号传导途径中，常常有不同的蛋白底物。2023年1月16日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（上海生物化学与细胞生物学研究所）杨巍维研究组、中科院大连化学物理研究所李国辉研究组、广州大学王雄军教授及复旦大学附属中山医院李全林教授的合作在《Cell Research》上发表了文章"Fructose-1,6-bisphosphatase 1 dephosphorylates IκBα and suppresses colorectal tumorigenesis"。该研究揭示了FBP1除了已报道的能去磷酸化组蛋白H3，还能够行使非组蛋白磷酸酶的功能，并明确了FBP1介导的IκBα去磷酸化在结直肠癌发生中的关键作用。2023年2 月24 日，吕志民团队在《Cell Research》杂志上同期发表评述文章“Repurposing FBP1: dephosphorylating IkBato suppress NFkB”。评述阐明：蛋白磷酸化是一种关键的蛋白质翻译后修饰，由蛋白激酶和蛋白磷酸酶调控，在调节细胞基本活动中起着重要作用。人类基因组编码超过500个蛋白激酶用于蛋白磷酸化，而只有不到200个蛋白磷酸酶用于去磷酸化，表明蛋白去磷酸化调控特异性不高。人类细胞2700种酶中有1653种是代谢酶，其总量远远超过蛋白激酶和磷酸酶。重要的是，一些代谢酶具有利用蛋白质作为磷酸化底物的非代谢功能。作为催化果糖1,6-二磷酸(F-1,6-BP)水解为果糖6-磷酸(F-6-P)的限制性糖异生酶，果糖1,6-二磷酸酶1 (FBP1)被证实为一种蛋白磷酸酶，在T11位点去磷酸化组蛋白H3，抑制过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARa)介导的脂肪酸氧化相关基因的转录和线粒体内的脂肪酸氧化。鉴于蛋白磷酸酶以细胞信号环境依赖的方式去磷酸化不同的底物，FBP1是否能去磷酸化非组蛋白仍不清楚。
杨巍维团队证实IκBα是FBP1去磷酸化的蛋白质底物。评述向读者深入浅出地讲解了该研究设计与结果。通过磷酸化丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸二肽分子对接筛选57种代谢磷酸酶，并进行分子动力学模拟，发现FBP1具有较强的结合自由能。MD模拟结果显示FBP1以类似的方式催化IκBα pS32/36和F-1,6-BP的去磷酸化，且对F-1,6-BP的能垒更低。在TNFα等炎症因子刺激下，FBP1 第213位天冬酰胺（N213）直接与IκBα相互作用并去磷酸化IκBα第32/36位丝氨酸（S32/36），从而抑制NF-κB信号的激活。FBP1依赖的NF-κB失活通过增加肿瘤细胞对炎症刺激的敏感性和阻止骨髓源性抑制细胞（MDSCs）的动员来抑制结直肠肿瘤的发生。此外，直肠癌标本FBP1的表达与NF-κB的激活、肿瘤细胞的存活及MDSCs的浸润相关。
评述指出：代谢酶在代谢或关键非代谢活性的调节中表现出巨大的可塑性，在正常细胞和肿瘤细胞中通常受到不同的调节，导致癌细胞具有独特的代谢特征，以支持肿瘤生长。FBP1的缺乏或低表达，在包括透明细胞肾细胞癌和肝细胞癌在内的许多类型的癌症中经常发生，赋予了肿瘤细胞在生长、对抗代谢应激和DNA损伤应激以及免疫逃避方面的优势。吕志民教授团队已揭示了丙酮酸激酶M2 (PKM2)、磷酸甘油酸激酶1 (PGK1)、磷酸烯醇丙酮酸羧酸激酶1 (PCK1)、酮己糖激酶异构体A (KHK-A)、己糖激酶(HK)2和胆碱激酶a2可作为蛋白激酶磷酸化各种蛋白质底物和调节不同的细胞功能，包括基因表达、细胞周期、核苷酸合成、糖酵解、脂代谢、自噬以及肿瘤免疫逃避等。FBP1可以去磷酸化组蛋白H3和IκBα的最新发现，拓展了我们对代谢酶具有调控蛋白磷酸化和去磷酸化功能的认知。

来源 | 吕志民课题组

编辑 | 李玥

排版 | 吕萌