仅仅在美国，肌萎缩侧索硬化（Amyotrophic lateral sclerosis ，简称ALS）的病例每年就会增加约5000例之多。这些病人脊椎和皮层运动神经元坏死，发病三到五年间就会瘫痪甚至死亡。目前，在干预治疗方面，美国食品和药物管理局仅仅批准了利鲁唑 (riluzole) 和依达拉奉 (edaravone) 这两种药物，且这两种药物也只能一定程度上延缓疾病进程，而不能根治【1】。在ALS病例中，有近10%出现基因突变【2】，因而研发靶向突变基因的干预方法也提上日程【3，4】。另外，ALS的病因也不得而知。虽然通过体外培养，胚胎干细胞可以分化为运动神经元【5】，但是移植进入机体后如何与本来的神经元建立有效连接仍旧是个大问题。目前研究表明，移植成熟干细胞对ALS的干预效果并不显著【6】。一项II期临床试验指出，移植骨髓来源的间充质干细胞（mesenchymal stem cells，简称MSC）可以瞬时延缓ALS病理进程，其原因可能是MSC可以产生部分营养因子和炎性因子【7】。另一项II期临床试验给出的MSC效果更加令人振奋（NCT03280056）。还有一些临床试验（NCT01348451; NCT01730716）将来自于人类胚胎的脊椎来源的神经干细胞（NSI-566），移植入ALS病人脊椎，用以有效建立中间神经元以及释放保护运动神经元的生长因子。结果是有些神经元的确成活，但是对ALS病情并没有实际帮助。当然，这一研究思路在安全性等方面还是十分可行的。星型胶质细胞的主要功能是支持神经元的功能。ALS病人的星型胶质细胞异常很可能是神经元死亡的原因之一。还有报道指出，健康的星型胶质细胞可以对异常运动神经元起到改善和保护的作用。因此，通过移植恢复星型胶质细胞很有可能缓解运动神经元损伤以及减缓ALS疾病进程。近日，来自美国的Clive N. Svendsen研究组在Nature Medicine上发表题为Transplantation of human neural progenitor cells secreting GDNF into the spinal cord of patients with ALS: a phase 1/2a trial的文章，基于上述思路，展示了移植神经前体细胞治疗ALS的1/2a期临床试验结果。
作者团队多年科研积累显示，将皮层来源的人类神经前体细胞移植到啮齿类、猪或者非人类灵长类动物的中枢神经系统，前体细胞可以成活并且分化成星型胶质细胞，不会形成肿瘤，并且在神经退行性疾病模型以及衰老模型中起到缓解的作用。当然，将野生型人类神经前体细胞移植入ALS模型大鼠的脊椎中，并不能缓解运动神经元死亡以及疾病进程。这也说明在移植神经前体细胞的同时，神经营养因子也不可或缺。GDNF是滋养多巴胺神经元和运动神经元的生长因子，但是，它并不能通过血脑屏障。针对帕金森病的临床试验证实，GDNF的实质内给药安全有效。但是，对于ALS来说，GDNF皮下和鞘内注射给药效果并不好，究其原因主要是其半衰期短以及难以进入大脑和脊椎。综合上述情况，作者团队整合了星型胶质细胞移植、GDNF脊椎给药以及基因治疗三种干预方式，用来保护濒临死亡的运动神经元。与仅仅移植人类神经前体细胞不同，上述方式可以在人类前体细胞上整合稳定表达GDNF的元件。作者确定，上述细胞可以在体内长期存活，不会形成肿瘤，并且可以分化成星型胶质细胞用来保护运动神经元，经证实安全有效。作者招募了18位ALS病患，并将上述细胞移植到他们的单侧腰脊髓内。通过长达12个月的1/2a期研究，保证其安全性。并且，与未经干预一侧下肢相比，干预一侧的运动功能没有受到影响。13位死亡病例样本检测确定，移植细胞生存率高，且源源不断产生GDNF。移植细胞存在于脊椎过渡区，并且逐渐向腹侧角迁移。当然，背角中栖息着绝大部分移植细胞，这有可能是这一干预方法仅能保护部分区域运动神经元的原因，同时也可能是造成疼痛的因素之一。综上所述，这一早期临床试验说明，结合细胞和基因治疗可以有效将星型胶质细胞和GDNF递送至ALS脊椎。文章来源
https://doi.org/10.1038/s41591-022-01956-3
制版人：十一
1. Jaiswal, M. K. Riluzole and edaravone: a tale of two amyotrophic lateral sclerosis drugs. Med. Res. Rev. 39, 733–748 (2019).2. Harms, M. B. & Baloh, R. H. Clinical neurogenetics: amyotrophic lateral sclerosis. Neurol. Clin. 31, 929–950 (2013).3. Mueller, C. et al. SOD1 suppression with adeno-associated virus and microRNA in familial ALS. N. Engl. J. Med. 383, 151–158 (2020).4. Miller, T. et al. Phase 1–2 trial of antisense oligonucleotide tofersen for SOD1 ALS. N. Engl. J. Med. 383, 109–119 (2020).5. Du, Z.-W. et al. Generation and expansion of highly pure motor neuron progenitors from human pluripotent stem cells. Nat. Commun. 6, 6626 (2015).6. Baloh, R. H., Glass, J. D. & Svendsen, C. N. Stem cell transplantation for amyotrophic lateral sclerosis. Curr. Opin. Neurol. 31, 655–661 (2018).
7. Mazzini, L. et al. Mesenchymal stem cell transplantation in amyotrophic lateral sclerosis: a phase I clinical trial. Exp. Neurol. 223, 229–237 (2010).8. Berry, J. D. et al. NurOwn, phase 2, randomized, clinical trial in patients with ALS: safety, clinical, and biomarker results. Neurology 93, e2294–e2305 (2019).
【原创文章】BioArtMED原创文章，欢迎个人转发分享，未经允许禁止转载，所刊登的所有作品的著作权均为BioArtMED所拥有。BioArtMED保留所有法定权利，违者必究。