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Advanced Science丨姚镜团队揭示TRPV2-Ca2+-LRMDA信号轴促进病毒感染的作用机制

BioArtMED 2023-05-13


瞬时受体势通道香草素亚型2 (transient receptor potential vanilloid ion channel subtypes 2, TRPV2)是一种对Ca2+具有较高选择通透性的通道。研究结果表明TRPV2通道在神经组织和非神经组织广泛分布,参与调控伤害性感受形成、神经轴突发育和心脏结构与功能维持等复杂多样的功能,但其在髓系免疫细胞中的功能尚不明确【1】

近日,武汉大学生科院病毒学国家重点实验室姚镜课题组在Advanced Science杂志上发表了题为The transient receptor potential vanilloid 2 (TRPV2) channel facilitates virus infection through the Ca2+-LRMDA axis in myeloid cells的文章,科研人员发现在髓系特异性敲除Trpv2基因或者利用药物抑制TRPV2通道活性能够引起细胞内的Ca2+浓度下降,而Ca2+浓度的下降会下调一种与细胞骨架蛋白相互作用的Lrmda基因的表达,进而破坏细胞膜的张力与流动性,从而阻抑多种病毒对细胞或动物的侵染,提示TRPV2-Ca2+-LRMDA信号轴是抗病毒感染的新途径。


在本项研究中,研究人员首先发现TRPV2通道在小鼠骨髓来源的树突状细胞 (Bone Marrow-Drived Dendritic Cells, BMDCs)和巨噬细胞(Bone Marrow-Drived Macrohages, BMDMs) 中大量表达,且具有良好的离子通道活性。接着,研究人员利用CRISPR-Cas9技术构建了髓系特异性敲除Trpv2的小鼠(Lyz2-Cre;Trpv2fl/fl),发现敲除TRPV2可以显著抑制单纯疱疹病毒(HSV-1)及水疱性口炎病毒(VSV)病毒感染髓系细胞,并且可以延长病毒感染小鼠的生存期及降低多器官中的病毒滴度。

接着,研究人员利用TRPV2通道抑制剂SKF96365抑制TRPV2的离子通道活性,发现给予SKF96365药物同样能够有效抑制多种病毒感染,且有趣的是在病毒感染前或病毒感染的同时注射SKF96365均可以延长HSV-1或VSV病毒感染后小鼠的生存期。研究人员进而筛选得到了影响TRPV2通透钙离子的关键位点E572,对其进行突变能够降低经由TRPV2内流进入细胞内的Ca2+量。在此基础上,科研人员为了判明Ca2+在病毒感染中的重要作用还进一步开展了一系列的基因回补实验,在Trpv2-/-细胞中表达TRPV1(该通道蛋白在髓系细胞中不表达)或回补TRPV2,可促进病毒的感染,而回补TRPV1D646N-E648/651Q或TRPV2E572Q(钙离子非通透的突变)则显著抑制病毒感染,表明TRPV2促进病毒感染的过程依赖于其对Ca2+的通透活性。

接下来,研究人员针对TRPV2所介导的Ca2+究竟是如何抑制病毒感染的进行研究。病毒成功进入宿主细胞是建立有效感染的第一步,包括附着在质膜上和随后穿透质膜进入细胞膜的过程【2】。研究人员发现多种病毒均难以穿透Trpv2-/-的髓系细胞的细胞膜,随后研究人员发现是Trpv2基因的缺失或对TRPV2通道活性的抑制使得细胞内的Ca2+浓度下降,Ca2+浓度的下降会下调一种与细胞骨架蛋白相互作用的Lrmda基因的表达,进而破坏细胞膜的张力(integrin-mediated force)与流动性,从而抑制病毒穿透质膜的过程。与此观察相一致的是,直接敲低Lrmda基因的表达也能够限制病毒对细胞的感染;而如果在Trpv2基因缺失的细胞中回补Lrmda可部分恢复细胞膜的张力与流动性,以及病毒的入侵。

这些发现强调了TRPV2是病毒进入骨髓细胞的一个积极调节因子,并为治疗病毒引起的疾病提供了新的潜在目标。

TRPV2介导了髓系细胞中的稳态情况和病毒诱导的Ca2+流入。Ca2+调节肌动蛋白细胞骨架重塑以促进病毒的进入。此外,细胞内Ca2+引起Lrmda的表达上调,促进细胞膜的张力和流动性,从而促进病毒的进入和感染。

原文链接:

http://doi.org/10.1002/advs.202202857


制版人:十一



参考文献


1. Caterina, M.J., and Julius, D. (1999). Sense and specificity: a molecular identity for nociceptors. Curr Opin Neurobiol 9, 525-530.
2. Dimitrov, D.S. (2004). Virus entry: molecular mechanisms and biomedical applications. Nat Rev Microbiol 2, 109-122.

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