在成年哺乳动物大脑中，海马的齿状回存在着成体神经干细胞，并且能够不断产生新生神经元。成体海马神经发生主要参与大脑可塑性及学习记忆等行为。大多数成体神经干细胞处于静止状态。然而，在外部刺激下，它们可以从静止状态中退出，重新激活产生新的神经元。神经干细胞静止态和激活态之间的平衡对于保持神经干细胞的数量（也就是神经干细胞库）以及维持大脑稳态和功能起着至关重要的作用。神经干细胞过度处于静止状态，则导致神经干细胞不能够产生足够的新生神经元维持其功能。而神经干细胞的过度活化最终会导致神经干细胞库衰竭，也会最终导致其功能的丧失。
过去的研究已经系统地阐明了形成素 (morphogene) 介导的信号通路和转录因子对成体神经干细胞以及成体神经发生的调控机理。近年来，研究发现细胞代谢对神经干细胞身份的维持和分化起着关键作用。细胞代谢决定了细胞的能量状态，与神经干细胞的活性和神经的分化密不可分。然而，细胞代谢的稳态是如何调控神经干细胞静止和激活之间的平衡仍然不清楚。近日，中国科学院遗传与发育生物学研究所郭伟翔研究组在The EMBO Journal上发表了题为L-arginine Homeostasis Governs Adult Neural Stem Cell Activation by Modulating Energy Metabolism的研究论文，揭示了精氨酸酶-II（Arginase-II）介导的细胞内精氨酸稳态通过影响细胞能量代谢的重塑，从而维持成体神经干细胞库和成体神经发生的分子机制。
作者发现Arginase-II表达于成体神经干细胞以及其分化的细胞谱系中，并且发现全身性敲除Arginase-II和成体神经干细胞特异性敲除Arginase-II的成年小鼠表现出神经干细胞的过度激活，从而导致神经干细胞库的加速耗尽。随着时间的推移，海马成体神经发生减少，激活态的成体神经干细胞不能返回到静息态。这一结果提示Arginase-II在成体神经干细胞库的维持起着至关重要的作用。在分子机理上，作者发现 Arginase-II敲除会导致细胞内精氨酸浓度升高。高浓度的精氨酸抑制己糖激酶（HK1）与电压依赖性阴离子选择性通道蛋白1（VDAC1）的互作，并影响HK1附着到线粒体上，从而诱导成体神经干细胞将能量代谢从糖酵解转变为氧化磷酸化。然而，通过小分子药物（IACS-010759）选择性抑制氧化磷酸化可使过度激活的神经干细胞回到静止态，恢复Arginase-II敲除小鼠的异常成体神经发生。综上所述，该研究揭示了Arginase-II介导的精氨酸代谢在成体神经干细胞活化中的作用，从而系统阐明Arginase-II突变导致的精氨酸累积影响成体神经发生的作用机理。研究成果将有助于我们解析精氨酸血症所导致神经系统紊乱的致病机制，并为此疾病的预防和治疗提供理论基础。郭伟翔组博士研究生徐铭悦为该论文第一作者，郭伟翔研究员为通讯作者。原文链接：https://www.embopress.org/doi/pdf/10.15252/embj.2022112647制版人：十一
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