中国科学家在FTO抑制剂抗白血病研究方面取得重大进展丨CellPress论文速递

2019年4月15日CellPress细胞出版社旗下期刊Cancer Cell在线发表了题为“Small-molecule Targeting of Oncogenic RNA Demethylase FTO in Acute Myeloid Leukemia”的研究论文。该研究以急性髓性白血病亚型中高表达的FTO为靶标，应用基于晶体结构的化合物设计与合成优化等手段，获得FTO小分子抑制剂，上调白血病关键基因mRNA甲基化修饰，增加抑癌蛋白质例如ASB2和RARA的丰度，降低促癌蛋白质例如MYC和CEBPA的丰度，从而抑制白血病细胞增殖，并且在PDX小鼠模型上展现抗白血病的治疗效果。

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RNA上N6-甲基腺嘌呤（m6A）甲基化研究丰富了基因表达调控的内涵，是目前基础生物学领域迅速发展的活跃前沿方向之一。m6A修饰参与了mRNA生命周期每一个环节的功能调控，其功能紊乱会引起基因表达的异常并最终导致肿瘤的发生。

2011年，FTO被确证为调控mRNA甲基化修饰以及基因表达的去甲基化酶，开启了以m6A修饰为核心内容的RNA表观转录组学研究的新方向，掀起了RNA甲基化及其调控蛋白质生物学研究的热潮。最近发现，FTO基因是白血病、成胶质细胞脑瘤、乳腺癌等癌症发病过程中重要的致癌基因之一。然而与DNA甲基化以及组蛋白修饰为主要内容的表观遗传领域形成鲜明对比的是，靶向性化学干预RNA甲基化修饰的研究尚在起步阶段，运用化学探针开展RNA甲基化靶标发现与验证的研究几乎是空白。

中科院上海药物研究所杨财广课题组较早开展化学干预m6A修饰的基础研究，尤其是针对FTO去甲基化酶，合作研究发展多例小分子抑制剂。希望之城贝克曼研究所陈建军课题组多年来一直从事肿瘤尤其是白血病中DNA和RNA表观遗传的调控作用研究，在国际上率先揭示了m6A修饰在白血病发生发展过程中的作用及相关机制。佛罗里达大学钱志坚实验室致力于研究正常造血干细胞和白血病干细胞增殖、生存和自我更新的分子机理，以及靶向于白血病干细胞的药物筛选。最近三方研究团队通力合作，在FTO小分子抑制剂干预RNA甲基化修饰以及治疗白血病方向上取得重要进展。由于FTO在某些实体瘤中也表现出促癌基因的功能，该项研究为RNA去甲基化酶FTO能否作为抗肿瘤药物靶标进行了药理功能确证，指明了分子靶向RNA表观转录抗肿瘤研究的新方向。

相关论文信息

论文原文刊载于Cell Press细胞出版社旗下期刊Cancer Cell上，点击“阅读原文”或扫描下方二维码查看论文

论文标题：

Small-Molecule Targeting of Oncogenic FTO Demethylase in Acute Myeloid Leukemia

论文网址：

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(19)30151-5

DOI: 

https://doi.org/10.1016/j.ccell.2019.03.006

关于Cancer Cell

Cancer Cell （Impact Factor：22.844）创刊于2002年，期刊发表癌症研究领域的研究内容，从分子和细胞生物学到临床肿瘤学。此外，期刊也报道癌症研究、诊断和治疗方面的发现，旨在促进整个癌症研究领域的观念和概念的交流。

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