厦门大学林圣彩教授团队解锁葡萄糖感知路径丨CellPress对话科学家

葡萄糖感知、脂肪感知与氨基酸感知经常被誉为生命科学界的三大根本谜题。这些感知系统是维持细胞能量代谢与稳定的关键，影响着你我的健康。

近日，厦门大学林圣彩教授研究团队找到了完成葡萄糖感知路径的的最后一块拼图——transient receptor potential V（TRPV）钙离子通道。这项研究成果于6月12日发表在Cell Press 细胞出版社旗下期刊Cell Metabolism（《细胞代谢》）上。

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林圣彩教授团队先前的研究【1】指出在缺乏1,6二膦酸果糖（FBP）的状态下，分解FBP的醛缩酶（aldolase）会间接导致囊泡型腺苷三磷酸酶（v-ATPase）的结构改变而激活单磷酸腺苷活化蛋白质激酶（AMPK）。然而科学家们始终找不到导致v-ATPase结构改变的原因，直到这份研究首次揭示了TRPV钙离子通道在葡萄糖感知与AMPK激活路径中所扮演的关键角色。

论文通讯作者，厦门大学生命科学学院，林圣彩教授表示：“这篇文章最重要的一点就是解释了整个葡萄糖感知的过程。以前的研究认为能量短缺时AMPK才会被激活，但我们排除了这样的可能性。我们的团队发现在缺乏葡萄糖的环境下（细胞里的能量水平尚未下降时）AMPK就能被激活，也就是说，葡萄糖短缺是一个信号，而aldolase则是信号侦测器。我们将AMPK的路径完整的谱出来了。”

葡萄糖水平能够调控TRPV钙离子通道

研究团队发现，未结合FBP的aldolase会结合并抑制内质网上TRPV钙离子通道的活性。钙离子浓度的下降使得v-ATPase的结构产生变化而受到抑制，最后激活溶酶体上的AMPK路径。以往，学界普遍认为只有神经传导物质能够激活TRPV钙离子通道，而厦门大学研究团队则推翻了这个概念，证明葡萄糖水平能够调控TRPV钙离子通道。

“假设只要没有FBP存在时aldolase就激活AMPK，那么这样会造成细胞中AMPK局部性的剧烈震荡。因此 TRPV钙离子通道的出现能够缓衝，并且系统性地调控钙离子浓度而激活AMPK。TRPV和钙离子的作用就犹如电容器，我把它称为calcium capacitor （钙容器）。”林圣彩教授表示。也就是说，即使未结合FBP的aldolase能够阻断TRPV释放钙离子的活力，钙容器里还仍有足够的钙离子阻止TRPV进一步与v-ATPase相互作用；只有在胞内的葡萄糖真正下降时，足够的TRPV离子通道被阻断，钙容器的钙离子才会耗竭，aldolase-TRPV-v-ATPase复合体的形成，最终才导致溶酶体上的AMPK激活。

代谢性疾病，癌症药物开发新方向

另外，研究员发现，在上了年纪的老鼠身上使用TRPV钙离子通道抑制剂，能够使老鼠奔跑的距离为一般老鼠的两倍。这项实验显示，科学家能够通过抑制TRPV钙离子通道，直接激活AMPK，延缓老化。

林圣彩教授说“对于五十岁以上的人的肌肉里的AMPK，一般的药是激活不了的。但是一但TRPV被抑制，老年人的肌肉就会被激活，也就是为什么老鼠奔跑的距离会变为两倍。AMPK的激活能够减轻糖尿病的症状，和肥胖、脂肪肝和高血糖等疾病皆有关。”

联合国指出人口高龄化是二十一世纪最重要的趋势与议题之一。然而，目前市面上AMPK的激活药物多为没有针对性的间接激活剂。厦门大学的研究团队在溶酶体与内质网之间找到的这一群AMPK能在缺乏葡萄糖状态下直接被激活。为代谢性疾病，甚至癌症药物的开发，开启一扇新的大门。

论文主要作者

关于 林圣彩 教授

厦门大学生命科学学院教授、博士生导师 ，国家“万人计划”领军人才 ，曾获国家杰出青年自然科学基金。林圣彩教授长期致力于细胞代谢稳态维持及其调控细胞生长的分子机制的研究 。其研究成果“揭示营养匮乏引发细胞自噬的分子机制“入选科技部2012年度“中国科学十大进展”；“细胞感应葡萄糖水平并调控代谢的分子机制”入选中国科协2017年度“中国生命科学十大进展”；并获中国生物化学与分子生物学会2017年度“邹承鲁杰出研究论文奖”。

相关论文信息

论文原文刊载于Cell Press细胞出版社旗下期刊Cell Metabolism上，点击“阅读原文”或扫描下方二维码查看论文

论文标题：

Transient Receptor Potential V Channels Are Essential for Glucose Sensing by Aldolase and AMPK

论文网址：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(19)30258-X

DOI:

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2019.05.018

参考文献

1. Zhang, C.S., Hawley, S.A., Zong, Y., Li, M., Wang, Z., Gray, A., Ma, T., Cui, J., Feng, J.W., Zhu, M., et al. (2017). Fructose-1,6-bisphosphate and aldolase mediate glucose sensing by AMPK. Nature 548, 112–116.

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