中山大学黄哲钢团队：合理的分子设计提高药物递送效率丨CellPress论文速递

通过几十年的发展，药物的靶向输送在癌症治疗中得到了重要性突破。然而，载体和药物之间的强相互作用无法保证药物的完全释放。而且，载体中残余的药物可以通过代谢过程进入肝、脾等器官，产生毒副作用。因此，有必要模拟肿瘤环境进一步探讨药物的释放机理。

中山大学黄哲钢教授团队通过非共价键的弱相互作用设计合成了识别癌细胞酸性环境的管状超分子纳米载体。该工作通过芳香性两亲分子的组装构筑超疏水性纳米管，对抗癌性有机药物-阿霉素（Dox）实现了有效包覆。相关研究以“Charge Regulation of Self-assembled Tubules by Protonation for Efficiently Selective and Controlled Drug Delivery”为题，发表于Cell Press细胞出版社旗下期刊iScience上。

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本项研究所合成的超分子载体具有氢离子识别能力，在癌细胞的酸性环境中（pH 3.8~4.7）纳米管能够自发的解离，实现药物的高效释放。并且这种氢离子的识别作用可以通过载体的浓度进行选择性调控。同时，通过超分子之间的相互作用有效分散载体内的正电荷，促使载体的解离，削弱载体和药物之间的相互作用。体外和体内的生物学评估表明，这种通过分子设计调节载体电荷的策略有助于药物的有效释放，提升治疗效果，同时降低残余药物带来的毒副作用。

基于前期工作基础，课题组设计合成了两种V形两亲性吡啶芳香分子1和2。为了提高分子识别氢离子的能力，在吡啶的邻位苯环的位引入了甲氧基。同时，在分子外围修饰聚氧乙醚链以增强其生物相容性。分子在中性水环境中，亲水性的聚氧乙醚和甲氧基容易包裹芳香性嵌段，从而组装成六元环堆积的超疏水纳米管。在酸性环境下，吡啶被质子化，使得外围的甲氧基翻转，稠合吡啶形成带电的芳香性六元环状聚集体。由于带正电荷的六元环之间强的静电排斥作用，纳米管解离成亲水性环。基于纳米管的特性和癌细胞的酸性环境，合成的纳米管可以作为药物输送载体，响应癌细胞内酸性环境进行解离，释放药物。

工作中首先利用VPO实验证实V形芳香性两亲分子极易在极性溶剂-乙醇中形成六聚的大环。TEM表明，随着水的加入，六聚合的环状化合物进一步面对面堆积形成具有3.0 纳米的管状组装体。其中，以芳香性嵌段组成的管壁适合疏水性抗癌药物阿霉素（Dox）的包覆和储藏。

当溶液中滴定三氟乙酸时, 芳香环中的大部分质子受到去屏蔽作用向低场移动。然而，Ho的化学位移却向高场移动。这一现象表明分子中的吡啶被质子化后，诱导甲氧基翻转与吡啶稠合形成氢键，使 Ho远离NH+的去屏蔽效应。稠环的形成削弱相邻分子间的相互作用，同时受到阳离子之间的强的排斥作用，被质子化的载体自发解离成亲水性的环。这种质子化同时受到载体浓度的影响。动力学实验表明，识别氢离子的酸性pH环境可以通过载体的浓度来控制。当浓度达到0.6 mg/mL时，可以对肝组织中的癌细胞选择性递送药物（pH：3.8~4.7）。细胞实验结果表明，载药的载体选择性的抑制癌细胞（HepG2）的增值，对正常细胞（HL7702）无毒副作用。

有趣的是，癌细胞摄取药物的能力可以通过拓扑载体的分子结构进一步得到控制。对荷瘤小鼠的治疗实验表明，含有甲氧基末端基的载体2相对于醛基为末端基的载体1具有更好的治疗效果。由于醛基和吡啶盐之间存在较强的相互作用，被质子化的载体1的正电荷分散在多层结构，削弱相互之间的排斥作用。这种不同排斥作用体现在所解离的环的高度。

因此作者提出，通过分子结构的设计，可实现载体对肿瘤的酸性环境识别并有效释放药物。提升治疗效果的同时，解决了残余药物带来的毒副作用。为今后制备安全有效的纳米载药体系提供了强有力的指导依据。

论文主要作者

关于 黄哲钢 教授

黄哲钢，中山大学化学学院教授（杰出青年百人计划）、博士生导师，其主要研究方向为超分子组装和功能化。2015年回国工作以后，提出超疏水性软介孔材料的构筑方法，并对催化、吸附、药物输送领域开展系统性工作，解决非均相催化的调控和催化选择性、吸附剂的再生、药物的靶向输送等技术性问题。

相关论文信息

论文原文刊载于Cell Press细胞出版社旗下旗舰期刊iScience上，点击“阅读原文”或扫描下方二维码查看论文

论文标题：

Charge Regulation of Self-assembled Tubules by Protonation for Efficiently Selective and Controlled Drug Delivery

论文网址：

https://www.cell.com/iscience/fulltext/S2589-0042(19)30255-X

DOI：

https://doi.org/10.1016/j.isci.2019.07.030

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