颜宁、闫创业、鄢仁鸿：电镜+AI揭示胆固醇代谢和调控机制 | Cell Press论文速递

生命科学

Life science

2021年6月29日，普林斯顿大学分子生物学系雪莉•蒂尔曼终身讲席教授颜宁、清华大学闫创业研究组及西湖大学鄢仁鸿博士合作在Cell Press细胞出版社期刊Cell Reports上发表了题为“Structural basis for sterol sensing by Scap and Insig”的研究论文，解析了胆固醇代谢调控重要蛋白复合物Scap和Insig的高分辨率结构，进一步揭示了细胞维持胆固醇稳态的分子基础，即胆固醇如何调控自身合成和代谢的分子机理。

Cell Press细胞出版社微信公众号对该论文进行了解读，旨在与广大科研人员深入分享该研究成果以及一些未来的展望，点击“阅读原文”或识别下图二维码阅读英文原文。

长按图片识别二维码阅读原文

胆固醇，是组成人体细胞膜的重要组成成分，能够调控细胞膜的流动性。胆固醇也是许多生物活性分子的前体，如胆酸、维生素D、雌激素等，参与许多重要的代谢过程。此外，胆固醇也可以修饰蛋白质，参与细胞信号调控。而另一方面, 胆固醇的非正常代谢和累积则会导致动脉粥样硬化、脂肪肝、冠心病等心脑血管疾病，威胁人体健康。当前，心脑血管疾病已成为威胁人类生命健康的最主要因素之一，每年夺去约一千七百多万人的生命，占全球所有死亡人数的31%。因此，深入研究胆固醇在人体内的代谢途径和调控机制将为预防和治疗相关疾病提供必不可少的基础。

人体胆固醇稳态维持依赖其自身代谢的负反馈调控机制，即SREBP（Sterol Regulatory Element-Binding Protein）信号通路，该通路是由美国西南医学中心的Michael Brown和Joseph Goldstein两位科学家的实验室鉴定发现的。通过大量的生化试验研究，他们发现当内质网胆固醇浓度降低时，内质网上的转录因子前体蛋白SREBP和Scap（SREBP cleavage-activating protein）蛋白形成复合物，随后该复合物被COPII小泡识别转运至高尔基体上，在高尔基体上SREBP被S1P和S2P蛋白酶依次切割，释放N端的转录结构域进入细胞核内控制胆固醇摄取和合成基因的表达。而当内质网胆固醇浓度升高时，内质网上的Insig蛋白则能够通过特异性结合Scap蛋白，隐藏Scap蛋白的COPII识别位点，从而将SCAP-SREBP复合物锚定在内质网上，由此控制SREBP蛋白的激活。在这个过程中，Scap与Insig的相互作用直接决定了SREBP是否被释放和后续激活。在今年一月，颜宁教授团队已经阐述了Scap和Insig-2在胆固醇衍生物25HC介导下相互作用的结构机理，对理解胆固醇代谢意义重大，但对于Scap蛋白如何受胆固醇调控的分子机制仍然未知。

在本次研究中，结合了电镜技术与人工智能辅助计算，这一合作团队进一步展示Scap与Insig结合状态下Scap蛋白可溶区与胆固醇结合密切相关的Loop1和Loop7的结构信息，揭示了Scap 蛋白受胆固醇调控的潜在分子机理。之前的研究认为，胆固醇可以与Scap的Loop1结合并阻止Loop1与Loop7的结合，但具体机制仍不明确。该研究发现在去垢剂Digitonin环境中，Digitonin可以替代甾醇分子辅助Scap和Insig-2结合，但并不会和胆固醇一样影响loop1 和loop7的相互作用，从而获得了Loop1和Loop7共结合的状态。通过同源结构比对，文章揭示了loop1可能的胆固醇结合机制。此外，文章作者还结合结构分析与体外生化试验进一步研究了固醇结合的分子机制，发现单一突变位点D428A不影响Scap与Insig结合的构象但可以抑制SREBP信号通路的激活。遗憾的是胆固醇与Scap结合状态的信息仍然缺失。

AI辅助结构预测完善Scap和Insig复合物的结构信息

颜宁、闫创业、鄢仁鸿为论文共同的通讯作者，鄢仁鸿、清华大学博士曹平平、宋闻麒、博士生李雅宁为本文的共同第一作者。

相关论文信息

研究成果发表在Cell Press旗下Cell Reports期刊上，点击“阅读全文”或扫描下方二维码查看论文。

▌论文标题：

Structural basis for sterol sensing by Scap and Insig

▌论文网址：

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(21)00675-6

▌DOI：

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109299

长按图片识别二维码阅读原文

推荐阅读

▲长按识别二维码关注细胞科学