天越冷吃得越多？黄菊团队揭示体温和摄食调控间的神经环路机制 | Cell Press对话科学家

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2021年8月10日，上海交通大学医学院黄菊研究员团队在Cell Press细胞出版社期刊Cell Reports上发表一篇新研究，题为“An mPOA-ARC^AgRP pathway modulates cold-evoked eating behavior”。她们发现AgRP神经元在寒冷环境中被激活，并在功能上验证了mPOA-ARC^AgRP神经通路对于寒冷诱发的进食行为是必要且充分的。这项研究有助于理解连接体温和摄食调控两者之间的神经环路及其相互作用。

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哺乳动物倾向于在寒冷中增加食物摄入。尽管分别涉及体温调节和摄食调节的神经环路已为我们所知，但他们之间交互作用的神经通路尚未清楚。因此，我们想了解与体温调节相关的脑区是否连接和影响与进食相关神经元的活动。下丘脑弓状核中促进食欲的AgRP神经元激活后会迅速增加食物摄入，除了对各种代谢相关激素敏感，AgRP神经元还从不同上游脑区接收不同的输入以响应不同的环境刺激。那么AgRP神经元及其特定的上游输入和下游输出是否以及如何参与寒冷条件下摄食增加这一行为呢？在本研究中，我们发现AgRP神经元在寒冷环境中被激活，并在功能上验证了mPOA-ARC^AgRP神经通路对于寒冷诱发的进食行为是必要且充分的。这项研究进一步加深了我们对连接体温和摄食调控两者之间的神经环路及其相互作用的理解。

作者专访

Cell Press细胞出版社特别邀请黄菊研究员代表研究团队进行了专访，请她为大家进一步详细解读。

CellPress：

无论在动物还是在人类，似乎存在北方寒冷地区的群体体型大过南方热带地区的现象，这是否是因为寒冷环境可以促进动物摄食的缘故？

黄菊研究员：

这种现象与伯格曼定律是一致。伯格曼定律认为，在多数恒温动物中，体型确实随着栖息地平均温度的降低而增大。不仅如此，Stelmach-Mardas等人发现人体的能量摄入具有明显的季节性，在冬天食物摄入量明显增高，而夏季则没有食欲。在动物中，无论是山羊、大鼠或者是小鼠，同样低温可以促进它们的食欲。那么，低温促进动物进食是因为需要更多的产热使得能量消耗增加、血糖降低而引起的吗？我们的实验中发现，低温刺激在还没有引起血糖变化时就已经开始促进摄食了。所以低温增加食欲并不一定是源于“能量消耗”，我们认为温度变化在中枢神经系统中直接调控了进食行为。在前人研究的基础上，我们发现了一条由下丘脑视前区到下丘脑弓状核的连接通路将温度感受和摄食调控偶联起来。尽管我们认为这条通路对寒冷诱导的进食行为是充分且必要的，但值得注意的是，如果让身体长期处于寒冷环境中，同样也是一种应激状态，会影响诸多神经递质和激素分泌，它们也同时参与代谢和摄食调控。

CellPress：

您认为本研究的生理意义是什么，为什么研究温度对摄食行为的调控？

黄菊研究员：

温度调控和摄食调控是两种最基本的动物本能行为。分别介导这两种本能行为的神经环路已经研究的比较清楚了。但是这两者之间的相互关系，以及它们在哪个层面上发生相互作用还不太为人所知。从生理学角度来说，我们想了解机体是如何将来自外部世界的感觉信息与身体的内稳态调控相连接和结合的，也想了解不同本能行为之间是如何相互协调以使得我们的机体处于一个大的稳态平衡之中，从而适应纷繁复杂的自然环境变化。进化在我们的中枢系统里面构建了相应的神经环路来适应环境变化与本能行为的协调统一，通过现代神经科学的技术手段来挖掘其背后相应的神经环路机制是一件非常有趣的事情，但我们的研究也只是前面提到的这个宏观问题的一小部分。阐明不同生理状态对本能行为影响的潜在中枢机制，我们还需要做更多更细致的研究工作。

CellPress：

你们的文章中用到了靶向细胞标记技术（TRAP2 小鼠），能谈谈这种技术的优缺点吗？ 

黄菊研究员：

从2013年骆利群教授实验室创建了TRAP小鼠以来，这项技术在近年来的神经环路解析工作中发挥了不可忽视的作用。我们实验中用到的第二代TRAP2小鼠利用了Fos内源性启动子，并以活性依赖的方式表达他莫西芬依赖的重组酶CreER。因此当某些用于可视化和操纵神经元的基因编码效应器被用于这些小鼠时，就可获得永久的遗传操控以访问有限时间窗内被激活的神经元群体。我们是将TRAP2小鼠与AAV工具病毒结合的方式来实现特定时间窗内被激活的神经元的遗传操控。该手段的优点是：1.更加精细化的神经元标记，赋予遗传学标记以时间和空间上的特征；2.标记的可重复性也比较好。当然这个系统在使用中也有很多值得注意的地方，比如要严格控制他莫西芬使用浓度和使用量，使得和刺激相关的神经元的标记更加特异；以Fos蛋白表达为基础的标记使得标记时间范围还是太大；TRAP2小鼠在标记效率上也并非完全能够标记上行为相关的神经元等。

CellPress：

这个研究启示的后续研究方向还有哪些？

黄菊研究员：

我们目前的研究只探索了温度与摄食调控交叉的一小部分问题。下丘脑视前区是公认的温度控制中枢，那么接下来对下丘脑视前区中那些影响摄食调控的冷敏感神经元的细胞类型鉴定和分子标记探寻也是我们感兴趣进一步研究的方向。在体温变化时，我们想了解这些神经元除了参与调控摄食，是否还参与其他过程来调控能量稳态。其次，我们也很好奇炎热环境下出现的摄食减少这种生理现象又是由哪些脑区参与，并由怎样的神经环路来介导。当然，由于下丘脑功能的高度复杂性，以及该部位的神经元功能的特异性和多样性，我们也期待通过各种方法旨在探索调控体内稳态平衡相关的分子、细胞、和环路连接，从而进一步了解不同的本能行为之间是如何被协调统一的。

作者简介

黄菊 

研究员

黄菊，现任上海交通大学医学院研究员、博士生导师。2006年本科毕业于复旦大学医学院，2011年博士毕业于中科院神经所。先后在哈佛大学医学院（2011-2013）和华盛顿大学医学院（2013-2016）完成博士后训练。2016年加入上海交通大学医学院任PI，获得上海市东方学者特聘教授等荣誉称号。实验室研究方向主要为神经发育疾病相关的本能与情绪环路机制研究。以第一（共同第一）、通讯作者在Science，Neuron，Cell Reports等杂志发表多篇研究论文。

杨朔 

博士研究生

杨朔，2016年本科毕业于安徽医科大学药学院，2017年进入上海交通大学医学院，在黄菊实验室攻读博士学位。博士期间研究的主要方向是围绕摄食和代谢调控相关的神经环路的连接和功能，探索下丘脑及其他相关脑区在温度调控以及摄食调控中的作用。

Yulin Tan 

博士研究生

Yulin Tan，本科毕业于牛津大学，之后于新加坡科技研究局傅玉实验室做研究实习，18年至今在伦敦大学学院Sainsbury Wellcome研究所Tiago Branco教授实验室攻读博士学位。

吴小华 

博士

吴小华，2009年本科毕业于华中师范大学，2014年博士毕业于复旦大学医学院，2014-2016年在复旦大学进行博士后训练。2016年加入上海交大医学院黄菊课题组，担任研究助理。

相关论文信息

研究成果发表在Cell Press旗下Cell Reports期刊上，点击“阅读全文”或扫描下方二维码查看论文。

▌论文标题：

An mPOA-ARC^AgRP pathway modulates cold-evoked eating behavior

▌论文网址：

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(21)00930-X

▌DOI：

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109502

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