中科大刘强教授团队：大脑胆固醇代谢异常与衰老和阿尔茨海默病的关系
▲ 点击上方蓝字关注CellPress细胞科学 ▲
生命科学
Life science
近日，中国科学技术大学刘强教授团队在Cell Press期刊Trends in Neurosciences 发表了题为“Brain cell type-specific cholesterol metabolism and implications for learning and memory”的综述。该论文全面系统总结了胆固醇代谢在大脑不同类型细胞的特异性，以及对学习记忆功能的影响。同时，也阐述了胆固醇代谢在衰老以及退行性改变的大脑的变化，以及对衰老以及疾病相关的认知功能下降的影响。
大脑中的胆固醇是主要在脑内合成的，在不同类型的脑细胞中胆固醇的合成能力有着显著差别。大脑中的胆固醇可以在不同类型细胞之间进行转运，从而满足不同类型细胞的胆固醇需求。不仅单一细胞类型内的胆固醇代谢对于大脑功能至关重要，胆固醇介导的不同类型细胞之间的通讯也获得越来越多的关注。此外，胆固醇代谢功能障碍与大脑衰老和相关的退行性改变比如阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）密切相关。
▲长按识别二维码阅读论文
▲图1.神经元和星形胶质细胞互作在胆固醇代谢和学习记忆中的作用
成人大脑中的胆固醇主要在神经胶质细胞（主要是星形胶质细胞）中合成，而成年神经元在生理状态下胆固醇合成能力较弱。星形胶质细胞来源的ApoE和胆固醇结合以ApoE颗粒的形式分泌至胞外，通过神经元上的低密度脂蛋白受体等介导的内吞进入神经元。大脑中胆固醇稳态受到不同类型细胞的调控，而这些细胞具有不同的胆固醇生物合成能力和胆固醇需求（图 1）。
神经元胆固醇代谢对学习和记忆的影响
突触可塑性即突触连接强度的变化是学习和记忆的基础，而神经传导是基于细胞膜发生的。胆固醇作为细胞膜上的主要脂质，参与突触传导过程。胆固醇不仅可以促进突触小泡和突触前膜的融合，同时也可以改变突触后膜受体的动力学，从而影响突触活动。神经元内胆固醇生物合成虽然可以影响胆固醇的代谢，但是对学习记忆等功能并无显著的影响，相比较，胆固醇的转运以及降解酶依赖的分解代谢不仅对维持小鼠胆固醇稳态有重要的作用，同时也是突触以及学习和记忆功能所必需的。这些发现支持神经元功能高度依赖外源性胆固醇（图 1）。
星形胶质细胞胆固醇代谢对学习和记忆的影响
星形胶质细胞胆固醇的生物合成是维持大脑中胆固醇稳态和认知功能所必需的。ApoE主要在星形胶质细胞中表达，是胆固醇转运的主要载体。星形胶质细胞分泌的 ApoE 还可以携带大量的 miRNAs，这些miRNAs进入神经元后可以广泛结合胆固醇合成基因mRNA 的3'UTR 并下调这些基因的表达，最终抑制神经元内的胆固醇生物合成。胆固醇合成的抑制导致合成起始底物乙酰辅酶A的积累，细胞核中乙酰辅酶A增加促进组蛋白乙酰化和与记忆形成相关的基因转录。此外，这种 ApoE 介导的学习和记忆的调控具有亚型特异性：相比ApoE3，ApoE4携带miRNA的水平较低，因此在抑制神经元胆固醇合成和促进乙酰化介导的记忆形成方面的能力显著低于ApoE3。星形胶质细胞不仅为神经元提供胆固醇等代谢物质，而且还调控神经元功能和记忆形成的过程（图1）。
衰老大脑中细胞类型特异性胆固醇代谢
胆固醇稳态的紊乱与大脑衰老有着密切的关系（图 2）。衰老不仅会导致特定大脑区域的胆固醇降低，还会导致胆固醇的重新分布。胶质细胞中 ApoE 的表达在衰老过程中表现出特定区域的变化，也支持胆固醇分布的变化。此外，年龄依赖的膜胆固醇水平的变化可以影响多种突触前和突触后膜蛋白的功能，并最终影响突触可塑性。
▲图2.细胞类型特异性的胆固醇代谢失调与衰老和 AD 中记忆能力降低的关系。
AD 大脑中细胞类型特异性的胆固醇代谢
胆固醇代谢功能障碍与 AD 发病机制也有着密切的关系（图 2）。AD 患者大脑中胆固醇前体羊毛甾醇的浓度低于同年龄的对照组大脑。此外，羊毛甾醇浓度还与 AD 病理进程相关，例如斑块负荷或神经原纤维缠结病理。这些证据表明胆固醇生物合成能力随着 AD 进展而不断降低。TREM2是AD的高风险因子，可以通过促进小胶质细胞的吞噬功能，增加淀粉样斑块的降解。TREM2-ApoE信号通路通过调控胆固醇的代谢，参与调控小胶质细胞的疾病状态，从而参与疾病的进程。
总结与展望
近年来，神经元和非神经元细胞之间基于胆固醇的信息交流得到广泛关注。大脑胆固醇水平和细胞分布与神经元功能和记忆形成密切相关。神经元不仅可以从周围的非神经元细胞中摄取代谢物质加以直接利用，同时也可以摄取其他效应分子，比如胆固醇代谢物或 miRNAs，并在神经元中发挥调控功能。此外，正如在衰老和AD大脑中观察到的，胆固醇稳态的破坏与学习记忆功能的下降密切相关。细胞类型特异性胆固醇代谢的研究不仅可以更深入地了解生理和病理条件下的大脑功能，还可以为衰老或 AD 相关的记忆衰退提供潜在的新的治疗干预手段。
论文作者介绍
刘强
教授
刘强，中国科学技术大学生命科学与医学部教授，国家“杰出青年科学基金”获得者（2021），国家创新人才计划（2012），国家“优秀青年科学基金”获得者（2014）。2005年获中国科学院生物物理研究所博士，之后在美国华盛顿大学医学院和宾夕法尼亚大学医学院从事博士后研究。长期从事学习记忆，神经退行性疾病以及脑衰老等方面的研究工作，并致力于解析表观遗传调控在脑衰老和神经退行性疾病中的作用机制。近年来取得了一系列重要研究成果，发表于Cell, Neuron, Nature Communications, PLoS Biology, PNAS等国际学术期刊。
个人主页：https://biomed.ustc.edu.cn/2014/1105/c24993a544918/page.htm
相关论文信息
相关研究发表在Cell Press细胞出版社旗下期刊Trends in Neurosciences，
点击“阅读原文”或扫描下方二维码查看论文
▌论文标题：
Brain cell type-specific cholesterol metabolism and implications for learning and memory
▌论文网址：
https://www.cell.com/trends/neurosci-ences/fulltext/S0166-2236(22)00014-5
▌DOI：
https://doi.org/10.1016/j.tins.2022.01.002
▲长按识别二维码阅读论文
推荐阅读
▲长按识别二维码关注细胞科学