蚊子寻人的杀手锏：非经典的嗅觉编码机制 | Cell Press 青促会评述

▲ 点击上方蓝字关注CellPress细胞科学 ▲

生命科学

Life science

作为世界领先的全科学领域学术出版社，细胞出版社特与“中国科学院青年创新促进会”合作开设“青促会述评”专栏，以期增进学术互动，促进国际交流。

2022年第二十七期（总第112期）专栏文章，由中国科学院动物研究所助理研究员、中国科学院青年创新促进会会员侯丽，就 Cell 中的论文发表述评。

长按图片扫描二维码阅读论文

炎炎夏日里，最让我们烦躁的场景莫过于忍耐酷暑的同时还要不停地驱赶渴望“亲密接触”的蚊子。蚊子叮咬不仅只是送个“红包”这么简单，还可以作为媒介在人类中传播疟疾、登革热、黄热病、寨卡病毒病及流行性乙型脑炎等多种疾病，是公共卫生系统面临的重要挑战。为什么蚊子总和人类如影随形不离不弃，甚至在漆黑的深夜里也能精准地追踪目标？研究人员已经发现，敏锐的嗅觉系统是蚊子追踪目标的杀手锏。人体体表释放化学气味和呼吸释放的二氧化碳（CO₂）是蚊子精准定位目标的重要线索。嗅觉感受神经元（OSN）中的化学感觉受体是蚊虫识别化学气味和CO₂的重要开关，主要包括嗅觉受体（OR）、离子型受体（IR）、味觉受体（GR）三个基因家族。令人惊讶的是，即便通过遗传操作完全阻断任何一类化学感觉受体的功能，蚊子依然可以成功寻找到宿主，说明蚊子在亿万年的进化中，已经特化出独特的嗅觉编码机制来高效地搜寻宿主。基于大部分昆虫的以往研究发现化学感觉受体和嗅小球（脑部嗅觉处理中心）的数量基本相同，因此形成了经典的嗅觉编码模式概念，既“一类OSN只表达一种化学感觉受体，且其轴突只投射到一个嗅小球”。然而，蚊子中化学感觉受体的数量接近嗅小球数量的两倍，似乎不符合经典的嗅觉编码模式。那么蚊子的嗅觉系统通过怎样的编码机制来实现目标的精准追踪和定位呢？

▲图1 埃及伊蚊准备用口器吸取人血 照片来自耶鲁大学医学院网站 （https://ysph.yale.edu/news-article）

近日，美国洛克菲勒大学Meg A. Younger博士为代表的合作团队通过综合运用CRISPR-Cas9介导的转基因策略、原位杂交、免疫荧光、单细胞转录组测序（snRNA-seq）以及神经电生理技术，成功破译了埃及伊蚊（Aedes aegypti）的独特嗅觉编码模式。研究人员首先对12个雌性伊蚊的嗅小球进行荧光标记，计算个体平均嗅小球数量约为65个。通过设置不同的表达量阈值在伊蚊触角和下颚须中鉴定到化学感觉受体的数量为134-178个，显著高于嗅小球的数量，证实了伊蚊化学感觉受体与嗅小球数量的不匹配现象。基于二元表达系统的细胞定位和原位杂交实验结果均表明嗅觉共受体Orco与离子型共受体Ir25在触角和下颚须两个嗅觉感受器官的OSN中都存在广泛的共表达。对触角和下颚须分别进行单细胞转录组测序，在单细胞水平分析了所有三个基因家族化学感觉受体的空间表达情况，进一步确定多个IRs和ORs表达在同一个OSN中（图2）。与触角相比，下颚须的OSN数量和表达的化学感觉受体数量更少，但内部的嗅觉编码机制却并不简单。伊蚊的下颚须含有35个嗅觉感器，每个感器中存在A、B、C三类感受神经元。单细胞测序结果显示B类和C类感受神经元共表达大量的功能性嗅觉受体和味觉受体，例如，味觉受体Ir41a 和Ir161与嗅觉受体共表达在B类神经元，同时还与嗅觉受体Or49共表达于C类神经元。

为了验证不同基因家族化学感觉受体共表达对于伊蚊嗅觉系统的贡献，研究人员利用单感器记录对比了野生型和不同化学感觉受体突变体伊蚊下颚须感受神经元对气味的电生理反应（图3）。他们发现CO₂受体Gr3突变体的下颚须A类感受神经元不仅丧失了对CO₂的感知能力，同时失去了对化合物丙酮的电生理反应，说明Gr3也可以作为非CO₂分子的感受器。人体挥发物1-辛烯-3-醇可以激活伊蚊下颚须B类感受神经元的活性，但这种效应在嗅觉共受体Orco突变体中缺失，而在Gr3 or Ir25a突变体中仍然存在，说明该化合物可以被嗅觉受体特异性识别。离子型受体IR25a是感知多胺类化合物的关键受体，但尽管Ir25a功能缺失突变体的大部分B类神经元丧失了对多胺的感知能力，仍然有少量同类的神经元可以对多胺产生强烈的电生理反应，其强度甚至超过了野生伊蚊的反应水平。这一发现意味着可能存在其他化学感觉受体补偿了Ir25a的功能。以上研究发现的单一受体化学感受的多效性和不同化学感觉受体的功能补偿效应，很大程度解释了蚊子嗅觉系统对人类气味强大精准的追踪能力。因此，未来对驱蚊剂的设计必须考虑到其嗅觉系统的复杂性。

该项研究提出了解析昆虫嗅觉编码机制的新思路，突破了传统单个基因表达和定位分析的局限性，建立了在单细胞水平大规模分析化学受体时空表达的研究方法和体系，揭示了伊蚊超强追踪能力依赖的非经典嗅觉编码模式，也为其他动物嗅觉系统的研究提供了范式。上述工作以“Non-canonical odor coding in the mosquito”为题于8月18日发表在 Cell 杂志上。

▲图2 下颚须单细胞转录组分析揭示化学感觉受体共表达模式

▲图3 埃及伊蚊的非经典嗅觉编码机制模式图。一个嗅觉感受神经元可以表达一种或者多种化学感觉受体，使蚊子可以利用有限的感受神经元数目去识别宿主的上百种气味分子

论文摘要

埃及伊蚊是人类持久的敌人，因为它们在吸食人体血液的同时还传播登革热在内的多种虫媒病毒。蚊子对人体气味和二氧化碳具有强烈的吸引力，通过三大基因家族离子型化学感觉受体来识别不同化学气味。利用遗传突变破坏嗅觉系统并不会明显影响蚊子对人类的吸引力，表明气味编码存在冗余。经典的观点认为，一类嗅觉感受神经元只表达一种化学感觉受体，该受体决定其配体的选择性。我们发现埃及伊蚊使用了一个不同的嗅觉组织原则，许多神经元共同表达多个化学感觉受体基因。体内的电生理实验结果显示，蚊子嗅觉神经元广泛的配体敏感性依赖于这种非经典的共表达模式。神经元共同表达多种化学感觉受体的嗅觉系统带来的冗余可能提高蚊子嗅觉系统的稳定性，也解释了为什么我们长期以来无法阻止蚊子对人类的搜寻和追踪。

Aedes aegypti mosquitoes are a persistent human foe, transmitting arboviruses including dengue when they feed on human blood. Mosquitoes are intensely attracted to body odor and carbon dioxide, which they detect using ionotropic chemosensory receptors encoded by three large multi-gene families. Genetic mutations that disrupt the olfactory system have modest effects on human attraction, suggesting redundancy in odor coding. The canonical view is that olfactory sensory neurons each express a single chemosensory receptor that defines its ligand selectivity. We discovered that Ae. aegypti uses a different organizational principle, with many neurons co-expressing multiple chemosensory receptor genes. In vivo electrophysiology demonstrates that the broad ligand-sensitivity of mosquito olfactory neurons depends on this non-canonical co-expression. The redundancy afforded by an olfactory system in which neurons co-express multiple chemosensory receptors may increase the robustness of the mosquito olfactory system and explain our long-standing inability to disrupt the detection of humans by mosquitoes.

向下滑动阅览摘要原文

中文内容仅供参考，请以英文原文为准

述评人简介

侯丽

中国科学院动物研究所助理研究员

中国科学院青年创新促进会会员

[e-mail]

侯丽，博士，中国科学院动物研究所行为遗传学课题组助理研究员，中国科学院青年创新促进会2021届会员，中国科学院生物互作卓越中心青年人才，主要从事昆虫行为及生理研究，重点关注昆虫行为、生理的可塑性及环境响应的神经内分泌机制。目前在Nature Communications, eLife, Cell Reports, Cellular and Molecular Life Sciences, PLoS Genetics, Insect Biochemistry and Molecular Biology等重要期刊发表SCI论文20余篇，现担任Frontiers in Endocrinology杂志编委。

Li Hou, Ph.D. Assistant Professor in Behavioral Genetics Group, Institute of Zoology, Chinese Academy of Sciences. Member of Youth Innovation Promotion Association CAS since 2021. Young talent of biological interaction Excellence Center of CAS. Her major research interests are insect behavior and physiology, with current focus on neuroendocrine mechanism underlying environment-induced plasticity in behavior and physiology of insects. She has published more than 20 SCI papers on Nature Communications, eLife, Cell Reports, Cellular and Molecular Life Sciences, PLoS Genetics, Insect Biochemistry and Molecular Biology, etc. She is an editorial board member of Frontiers in endocrinology.

向下滑动阅览英文简历

相关论文信息

原文刊载于CellPress细胞出版社

旗下期刊 Cell 上，

点击“阅读原文”或扫描下方二维码查看论文

中国科学院青年创新促进会（Youth Innovation Promotion Association，Chinese Academy of Sciences）于2011年6月成立，是中科院对青年科技人才进行综合培养的创新举措，旨在通过有效组织和支持，团结、凝聚全院的青年科技工作者，拓宽学术视野，促进相互交流和学科交叉，提升科研活动组织能力，培养造就新一代学术技术带头人。

Youth Innovation Promotion Association (YIPA) was founded in 2011 by the Chinese Academy of Science (CAS). It aims to provide support for excellent young scientists by promoting their academic vision and interdisciplinary research. YIPA has currently more than 4000 members from 109 institutions and across multiple disciplines, including Life Sciences, Earth Science, Chemistry& Material, Mathematics & Physics, and Engineering. They are organized in 6 discipline branches and 13 local branches.

向下滑动阅览青促会的英文介绍

推荐阅读

▲长按识别二维码关注细胞科学