一文读懂Lilly的代谢综合征计划:2型 糖尿病｜肥胖｜NASH 等代谢综合征
2023年5月31日，根据Clinicaltrials.gov网站显示，礼来登记了名为TRIUMPH-3 (NCT05882045)的Ⅲ期临床实验。该研究将评估全球第一款GLP-1R/GCGR/GIPR三重激动剂药物Retatrutide (LY3437943) ，在为期80周的治疗期间，对患有心血管疾病肥胖受试者的临床疗效及安全性。
TRIUMPH-3研究是一项随机、双盲的Ⅲ期临床实验，计划招募1800例体重指数 (BMI) ≥35kg/㎡的肥胖受试者。该研究主要终点为受试者第80周体重较基线的变化，次要终点为受试者腰围、总胆固醇、甘油三酯、收缩压、舒张压、HbA1c、空腹胰岛素、健康状况调查量表 (SF-36v2) 评分、药代动力学等指标在80周时较基线的变化。
Retatrutide (LY3437943)是一款由礼来公司开发的靶向胰高血糖素受体 (GCGR)、葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体 (GIPR) 和胰高血糖素样肽-1 受体 (GLP-1R) 的三重激动剂肽。Retatrutide 抑制人源 GCGR、GIPR 和 GLP-1R，EC50 值分别为 5.79、0.0643 和 0.775 nM。
LY3437943 三重激动剂肽
GLP-1R（胰高血糖素样肽-1受体）、GIPR（葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽受体）和GCGR（胰高血糖素受体）是维持人体血糖平衡重要的“调节器”，为Ⅱ型糖尿病和肥胖症的重要治疗靶标。其中GLP-1R具有促进胰岛素分泌、降低血糖和减轻体重等作用，GIPR在高血糖时增加胰岛素分泌、在低血糖时则刺激胰高血糖素的释放，而GCGR可参与人体血糖及能量的调节。
Retatrutide (LY3437943) 可用于肥胖、糖尿病和相关适应症 (如非酒精性脂肪肝炎NASH) 的研究。
礼来公布的研究结果显示，LY3437943相比GLP-1R选择性的激动剂GLP-1 RA、GLP-1R和GCGR双重激动剂（Cotadutide 或05677）、GLP-1R和GIPR双重激动剂相比，显示更卓越的体重减轻效果。
LY3437943降低肥胖小鼠的空腹血糖和胰岛素，表明胰岛素敏感性的改善。
LY3437943在肥胖小鼠中显示出降低肝脏脂肪和减少肝脏损伤标志物的强大效果，可能是通过GCGR对肝脏的直接影响或由于减重而产生的间接影响的结合。
礼来公司概述
礼来公司是一家从事人类保健产品的发现、开发和销售的保健公司。该公司提供治疗心血管疾病、糖尿病、内分泌、癌症、神经系统问题、免疫系统疾病、男性健康和肌肉骨骼问题的药物。
根据公司2023年Q1更新的新分子实体(NME)以及新适应症/延伸性新药(NILEX)的研究管线情况。公司在糖尿病和肥胖及相关领域投入大量资源，正在推动多个临床项目研究。
2023年，公司将启动多个关键性项目，其中包括启动Retatrutide用于慢性体重管理、Tirzepatide 与semaglutide 的头对头试验、Orforglipron 用于二型糖尿病以及Remternetug 用于早期阿尔茨海默氏症等。
同时公司将披露Donanemab 治疗早期阿尔茨海默氏症的试验结果、Tirzepatide相关的SURMOUNT-2/3/4 试验结果、Mirikizumab 治疗克罗恩病的试验结果等。
礼来公司Tirzepatide的2型糖尿病、肥胖及相关适应症的过去和未来
SURPASS项目
根据礼来公司2018年发布Tirzepatide在2型糖尿病及肥胖病人的临床二期结果、公司计划未来五年重点启动针对2型糖尿病及肥胖的一系列SURPASS项目规划。
其中，SURPASS 1 是Tirzepatide的单药治疗、SURPASS 2 是Tirzepatide与semaglutide 的头对头试验、SURPASS 2 是Tirzepatide与诺和诺德公司的semaglutide 的头对头试验、SURPASS 3 是Tirzepatide与诺和诺德公司的长效胰岛素注射剂degludec的头对头试验、SURPASS 4 是Tirzepatide与胰岛素类似物glargine 的头对头试验等，旨在通过多项头对头试验提供Tirzepatide用于2型糖尿病及肥胖的强大数据集。
到2021年，公司已完成部分SURPASS 系列临床研究。
Tirzepatide分别帮助97%和62%的患者达到7.0%和5.7%以下的HbA1c，与此同时，Tirzepatide在体重减轻方面与所有研究的比较者相比具有统计学意义。
Tirzepatide也表现出与公认的GLP-1R激动剂类药物一致的耐受性特征。相关的副作用，恶心、呕吐和腹泻的病例都是轻度至中度的。
SURMOUNT 项目
从2019年起，公司启动Tirzepatide在非2型糖尿病肥胖病人中的SURMOUNT三期研究项目，用于扩展Tirzepatide的临床适应症。（点击查看SURMOUNT-2试验结果）。其中SURMOUNT-CN 为在中国进行的非2型糖尿病肥胖病研究。
“我们的目标是通过提高治疗标准和制定新的护理标准，彻底改变肥胖症护理和改变肥胖症患者的生活。推动以病人为中心的优质肥胖症护理、改善发病率和死亡率的结果、推进肥胖症的治疗。”
SURMOUNT-1 临床研究显示，与安慰剂相比，所有Tirzepatide治疗组都显示出统计学上的优势和临床意义上的体重减轻，其中使用最高剂量的参与者的体重平均下降了22.5%。
使用Tirzepatide后，总脂肪量与总瘦肉量之比从基线时的0.93降至第72周的0.70，而使用安慰剂时则从0.95降至0.88。使用替尔塞帕肽的参与者的脂肪量（-33.9%）比瘦肉量（-10.9%）减少了约3倍。脂肪量减少的百分比较大，导致身体成分的整体改善，与基于生活方式和手术治疗肥胖症的报告相当。
关键的次要终点数据：72周时符合腰围终点要求。
关键的次要终点数据：72周时达到血压和血脂终点
SYNERGY-NASH 项目
从2019年11月起，礼来公司启动Tirzepatide在非酒精性脂肪肝炎NASH中的SYNERGY-NASH临床研究试验。目的是了解每周一次的Tirzepatide作为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的治疗方法是否安全和有效，该研究将于2024年1约完成。
除此之外，礼来公司还将Tirzepatide的适应症扩展到心血管疾病及射血分数保留的心衰(HFpEF)。
礼来公司在2型糖尿病、肥胖及相关适应症的其他管线
礼来公司正在推进多个2期临床研究，旨在评估口服候选药物LY3502970在2型糖尿病和肥胖病人中的安全性和疗效。
如文章开篇提到，礼来公司正在推动三重激动剂Retatrutide (LY3437943) 的3期临床研究。其中，为期12周的临床1期减重效果显著。
除此之外，礼来公司正在推动另一款双重激动剂GLP-1R和GCGR的Mazdutide (LY33056779) 的2期临床研究。其中，为期12周的临床1期减重效果显著。
其他靶点项目用于代谢性综合症
礼来公司正在将新药研发管线战果从二型糖尿病，肥胖扩展到其他代谢性综合症。研发项目包括开发KHK 抑制剂用于糖尿病和NASH；开发Amylin 受体激动剂用于肥胖；开发长效松弛素(Relaxin) 类似物LY3540378，激活松弛素家族肽受体1（RXFP1）用于治疗慢性心力衰竭；PYY肽类似物靶向神经肽受体用于治疗肥胖等。
结语
随着社会进步和人们生活水平的日渐提高，以肥胖、2型糖尿病、高血压、高血脂为代表的代谢型综合症在全世界 逐渐盛行。以诺和诺德和礼来为代表的跨国药企抓住了重要的契机，在率先在2型糖尿病和肥胖治疗上取得突破。
过去五年，礼来公司的股价上涨约414%，实现了每年42%的复合每股收益（EPS）增长。对投资者而言，说明礼来这样的企业可以实现的价值创造，长期投资可以改变生活。