折戟沉沙：FDA第二次拒绝奥贝胆酸上市申请后，Intercept公司停止所有与NASH相关的投资
当地时间，2023年6月22日周四，FDA第二次拒绝了Intercept Pharmaceuticals 公司用于治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）引起的肝硬化前纤维化的奥贝胆酸 (Obeticholic acid)的上市申请，使这个本有可能成为第一个获批准治疗NASH的新药再次折戟。
据悉，FDA在完全回应函中表示，它已经完成了对NDA的审查，并确定不能以目前的形式批准该药物。如果重新提交OCA治疗NASH的NDA，至少需要成功完成REGENERATE研究的长期结果阶段。
Intercept公司随后在一份声明中说：“公司将停止所有与NASH相关的投资，并重组公司的业务，以加强对罕见和严重肝病的关注。”
来源于，https://ir.interceptpharma.com/
开发NASH治疗性药物就仿佛是一次富贵险中求的探险之旅，Intercept公司无疑是过去几年这趟旅程的关键玩家之一。
2019年12月，Intercept公司首次在《柳叶刀》发表关于奥贝胆酸治疗NASH的临床3期试验(NCT02548351)的计划中期分析结果，表明25毫克奥贝胆酸能显著改善NASH患者的纤维化和NASH疾病活动的关键组成部分。这项计划中的中期分析结果显示了临床上显著的组织学改善，有理由预测临床获益。
根据该临床研究设定的主要终点指标：相对于安慰剂而言，奥贝胆酸治疗的患者实现了至少一个阶段的肝脏纤维化改善，且NASH没有恶化的比例；或相对于安慰剂而言，接受奥贝胆酸治疗的患者实现NASH缓解且肝脏纤维化没有恶化的比例。临床3期研究结果中期分析达到主要终点。
来源于DOI: 10.1016/ S0140-6736(19)33041-7
公司当月的股价上升到高点127美元。但始料未及，随后3年，公司的股价如过山车一般从最高点下坠。
Intercept 的奥贝胆酸首战告捷
根据Intercept官网信息，公司成立于2002年，愿景是基于胆汁酸和法尼西X受体 (FXR) 的生物学功能开发治疗性药物。
根据Intercept公司提交到clinicaltrials.gov的临床实验信息，公司主要的临床药物开发方向为原发性胆管炎、代偿性肝硬化、脂肪肝及非酒精性脂肪性肝炎等。
Intercept 公司已完成的临床研究汇总，来源于https://clinicaltrials.gov
Intercept 公司于2012年启动奥贝胆酸治疗原发性胆管炎的临床3期研究，并于2013年完成。根据公司2016年发布于《新英格兰医学杂志》的研究成果，奥贝胆酸与ursodiol一起使用或作为单一疗法使用12个月，可使碱性磷酸酶和总胆红素水平从基线下降，与使用安慰剂观察到的变化有显著区别。值得注意的是，服用奥贝胆酸的严重不良事件以瘙痒症为主。
2016年5月，FDA授予Ocaliva快速通道称号，加速批准奥贝胆酸与熊去氧胆酸（UDCA）联合治疗对UDCA反应不足的成人的原发性胆管炎，或作为不能耐受UDCA的成人的单一疗法。
原发性胆管炎是一种慢性或长期的疾病，导致肝脏中的小胆管发炎、受损并最终被破坏。这导致胆汁留在肝脏中，随着时间的推移损害肝细胞，并导致肝硬化，或肝脏结疤。随着肝硬化的发展，肝脏中疤痕组织的数量增加，肝脏失去了功能。
FDA药物评价和研究中心Amy Egan医学博士说：“未经治疗的病人，或对UDCA没有反应的病人，有肝衰竭和死亡的风险。Ocaliva (奥贝胆酸) 的批准为那些对唯一的其他批准疗法UDCA没有反应的PBC患者提供了重要的治疗选择。”
Intercept 进入艰辛的NASH研究之路
2015年底，Intercept 公司将奥贝胆酸的临床适应症扩展到NASH病人，启动针对非酒精性脂肪性肝炎病人的临床2期研究。
Intercept公司启动这项2期、双盲、随机、安慰剂对照、多中心研究，以及开放标签的长期安全扩展，将评估奥贝胆酸以及随后增加的他汀治疗对非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者的脂蛋白代谢的影响，这些患者的纤维化程度为1至4期，但没有肝脏失代偿的证据。
相关临床研究成果，于2019年发表在《国际肝病》杂志。
结果表明，在单独服用奥贝胆酸第4周，所有OCA组的平均低密度脂蛋白胆固醇（LDLc）和平均低密度脂蛋白颗粒浓度（LDLpc）都比基线有所上升。随后，研究人员在实验组中引入阿托伐他汀10毫克联合治疗，使所有OCA组的LDLc和LDLpc水平在第8周前下降到基线以下；更高的剂量并没有提供额外的临床益处。
结论： 阿托伐他汀可以缓解OCA诱导的NASH患者LDLc的增加。OCA和阿托伐他汀的联合使用总体上是安全和耐受性良好的。
正所谓，富贵险中求。令人惊讶的是，临床2期效果不佳的情况下，Intercept并未停止在NASH适应症上的尝试，并随后于2017年启动针对补偿性肝硬化和非酒精性脂肪性肝炎病人的临床3期研究 (NCT03439254)。
研究的主要目的是评估奥贝胆酸是否能使NASH引起的代偿期肝硬化的成人纤维化得到组织学上的改善，而不恶化。
2022年9月30日，Intercept 宣布，REVERSE研究没有达到其主要终点，即在长达18个月的治疗后，纤维化的组织学改善≥1阶段，NASH没有恶化。
2023年1月，FDA接受了Intercept 再次提交的奥贝胆酸用于NASH治疗的申请。2023年5月19日，FDA就奥贝胆酸召开了胃肠药物咨询委员会。投票结果如下：12人反对，2人支持，2人弃权。专家们认为，25mg奥贝胆酸对肝纤维化2~3级NASH患者的风险大于益处。
值得一提的是，Intercept 公司于23年6月8日，终止了正在进行的临床3期实验(NCT02548351)。该研究的主要目的是评估奥贝胆酸治疗与安慰剂相比，对1）组织学改善和2）与肝脏相关的临床结果的影响，这些患者为非糜烂性非酒精性脂肪性肝炎（NASH）伴有肝纤维化的患者。
NASH赛道竞争激烈
根据Back Bay Life Science Advisors 2020年底发布的NASH 调研报告，全球NASH新药研发市场分化极为严重。查看NASH相关的新药研发市场情况(非酒精性脂肪肝炎-NASH｜Akero Therapeutics 宣布efruxifermin与GLP-1R激动剂在NASH上的联用治疗)。
Intercept 公司的奥贝胆酸 (Obeticholic acid)属于曾经的弄潮儿，领先所有竞争对手完成临床3期研究，并率先提交上市申请。
随着Intercept公司的折戟沉沙，哪一家新药研发公司将率先扛起倒下的大旗，让我们拭目以待。
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