靶向GPCR 靶点的 ADC 产品系列 (4): 诺华开发 CCR7 的高潜力临床候选药物
淋巴瘤是头颈部淋巴系统中第三大常见肿瘤，恶性淋巴瘤分为霍奇金病 (Hodgkin's disease) 和非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin lymphoma, NHL)。NHL 是一种恶性淋巴组织肿瘤，根据病情发展可以将它分为4个不同期。
NHL 的发病机制涉及多个因素。其中基因突变和染色体异常可能导致淋巴细胞的异常增殖和分化。其次，免疫系统的异常功能可能导致淋巴细胞的失控增殖和存活。此外，病毒感染、环境因素和遗传因素也可能与非霍奇金淋巴瘤的发病相关。
根据 统计，截至目前，全球共有1442个非霍奇金淋巴瘤研究性药物，来自1144个机构，覆盖468个靶点，开展6892个临床试验。
在该临床适应症下，全球已获批药物 106 项，其中 Pfizer、Roche、、Eisai、 排名前五。关于 NHL 临床在研药物数量统计方面，Roche 合计39项，排名第一，BMS 合计 38 项，屈居第二，而该适应症的市场领先机构 Prizer 临床项目15项。
在 NHL 适应症下，CD20是最常见的靶点，有24个药物已经在该靶点上获得批准上市。而CD19 却是最热门的在研靶点，有6个药物已经在该靶点上获得批准上市，共有 125 个在研临床项目，其他常见的靶点包括IFNAR、DNA、BTK和HDAC等。
目前市场上唯一的一个靶向 GPCR 类靶点开发治疗 NHL 的治疗性药物来自 Novartis 的 ADC 产品: JBH-492。
是由 团队开发的一款特异性靶向 的 ADC 产品，它是由一个人源化的抗 CCR7 IgG1 抗体，通过一个可切除的连接头与抑制细胞分裂的抗微管蛋白抑制剂 DM4 组成。
以下内容参考 团队2018年提交的发明专利“抗CCR7抗体药物缀合物” 对该 ADC 药物的开发细节撰写。
研究人员制备了稳定表达CCR7 的细胞系、病毒样颗粒 (VLP)、以及蛋白质构建体（利用 CCR7 的三个细胞外环区和 Fab 骨架构建了一个蛋白质构建体 FabCCR7M1，该构建体能够以可容蛋白的方式，展示CCR7 的细胞外环区，用于动物免疫和抗体产生）。
通过对Bcl-2 转基因小鼠进行重复免疫、杂交瘤产生、FACS 筛选、抗体纯化和抗体人源化等步骤，产生了一系列抗 CCR7 的高亲和力抗体。
多款人源化抗CCR7 抗体对表达CCR7 的VLP具有高亲和力，且结合具有一定的pH 依赖性。
随后，研究人员利用 PathHunter 实验以激动剂模式评估抗体的激动效果或以拮抗剂模式评估拮抗功能。结果显示，所有的抗体均没有表现出激动活性，而多例抗体，如 506E15 和 121G12 被鉴定为强拮抗剂，能阻断内源性配体的结合。
随后，利用马来酰亚胺-pHrodo 标记 CysMab 形式的抗CCR7抗体，并进行内化活性研究。下图展示了三种抗体在不同细胞系上的内化能力。
结合 BLI 技术和突变体研究，研究人员对不同抗体的识别表位进行了进一步的鉴定，并最后选择121G12 进行抗体药物缀合物的产生和表征，并获得DAR 约为 4 的 ADC 实体。
动物水平的抗肿瘤研究显示，该系列的 ADC 产品在多个不同的肿瘤异种移植模型中均表现出剂量依赖的抗肿瘤效果。
22年11月， 团队首次在 《Blood》杂志公布了JBH-492 的相关研究数据，表明其有可能成为治疗 CCR7 表达淋巴恶性肿瘤的一种前景广阔的 ADC候选药物。
结果显示，JBH492 的临床前表征显示了强大的靶向依赖性细胞毒性活性。
体外结合研究证明，与 CCR7 低的健康免疫细胞相比，JBH-492 与 CCR7 高的肿瘤细胞的结合是由亲和力驱动的。JBH-492 的机理研究表明它具有双重作用机制，包括有效载荷介导的细胞毒性，以及通过抗体拮抗功能阻断配体诱导的 CCR7 信号传导。
体内研究显示，JBH-492 在多个临床相关的淋巴瘤模型中具有稳健而持久的疗效。JBH-492 治疗的11 种 DLBCL 患者衍生异种移植模型中，有 7 个 都达到 PR 或 CR（应答率约为 64%）。
安全性方面，非临床毒理学研究表明该药具有良好的安全性，循环免疫细胞群没有明显变化。
与此同时，针对难治/复发性CLL和非霍奇金淋巴瘤患者的首次人体临床试验目前正在进行中（NCT04240704）。
靶向 GPCR 靶点的 ADC 产品系列 (1)
靶向 GPCR 靶点的 ADC 产品系列 (2): TAK-500
靶向GPCR 靶点的 ADC 产品系列 (3): 第一三共折戟 DS-6157a
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