靶向 GPCR 靶点的 ADC 产品系列 (2): TAK-500

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靶向 GPCR 的ADC 候选药物

根据  统计，针对 GPCR 类靶点的 ADC 产品开发方向，截至目前，全球共有19款靶向 GPCR 类靶点的 ADC 候选药物。其中临床1期或1/2期共4款，临床前阶段6款，药物发现阶段2款，非在研管线7款。

除去未披露的 GPCR 靶点外，目前 ADC 药物数量最多的靶点是CXCR4，共有2个药物；其他靶点的药物数量均为1个，包括GPRC5D、CCR5、CCR3、opioid receptor、C5AR1、LGR4 以及双靶点产品 (CCR2+STING、FZD7+Tubulin、ETB+Tubulin、FLT3+PAF receptor、GPR20+TOP1、APP+Melatolin receptor) 等。

该系列的文章，将分多期介绍靶向 GPCR 类靶点的在研 ADC 产品，本篇内容为Takeda 公司的 ADC 产品: TAK-500

Takeda: TAK-500

 是由 Takeda 团队开发的一款特异性靶向 STING 和  的 ADC 产品，能选择性地激活表达 CCR2 细胞中的 STING。这种方法有利于 STING 激动剂在肿瘤内蓄积，从而达到潜在的抗肿瘤活性。

干扰素基因刺激器（STING）是一种由 STING1 基因编码的内质网膜蛋白，在先天性免疫中发挥着重要作用。当细胞感染细胞内病原体（如病毒、霉菌和细胞内寄生虫）时，STING 会诱导 I 型干扰素 的产生。I 型干扰素通过自分泌信号或旁分泌信号，保护受感染细胞和邻近细胞免受局部感染。

趋化因子受体 CCR2 在肿瘤浸润髓系细胞高表达，通过限制 CD8+ T 细胞浸润促进免疫逃逸。髓系细胞存在于大多数人类实体瘤的肿瘤微环境中，在影响局部免疫调节功能方面发挥着至关重要的作用。

激活肿瘤内髓系细胞中的 STING 信号能增强干扰素的产生，从而增强局部先天性免疫和适应性免疫，并与其他抗肿瘤机制产生协同作用。通过将 STING 靶向表达 CCR2 的髓样细胞，TAK-500 有三种可能的作用机制：激活 IFN 反应、将抑制性瘤内 CCR2+ 细胞重编程为炎症表型，以及阻断抑制性 TAM 招募。

TAK-500 由三部分组成，其中抗体元件为一款抗 CCR2 的IgG1 型抗体，载荷为 Takeda 公司开发的一款STING激动剂 TAK-676，连接头为一款可被蛋白酶切除的马来酰亚胺连接头。

TAK-676 是Takeda 团队开发的一款 STING 的激动剂，可触发 STING 信号通路和 I 型干扰素的激活。TAK-676 也是免疫系统的调节剂，能使免疫系统完全恢复，并产生持久的记忆性 T 细胞免疫。TAK-676 正在进行多项抗肿瘤的临床研究。

根据 Takeda 公司 2022年公布的关于 STING 激动剂的中国专利 (CN 116490244 A)，该款 STING 激动剂 TAK-676 (14号化合物) 或其药学上可接受的盐与一种或多种免疫检查点抑制剂和辐射的组合，用于开发治疗癌症的药物。

2023年4月 Takeda 团队在 AACR 公布了一份墙报材料，介绍了处于临床阶段的 TAK-500，可诱导 CCR2 表达的瘤内髓系细胞 STING 激活并产生良好的免疫调节作用。

临床前结果显示，在具有表达 CCR2 的瘤内髓系细胞的合成小鼠模型中，mTAK-500 治疗可导致 CD8+ 效应 T 细胞在肿瘤微环境中聚集和活化，从而产生显著的抗肿瘤活性并提高存活率。小鼠模型中表达 CCR2 的 mMDSCs 基线水平与 mTAK-500 的抗肿瘤反应呈正相关。

根据clinicaltrials.gov 网站发布的一项正在进行的临床1a/1b 开放标签研究（NCT05070247），该研究将评估 TAK-500 在年龄≥18岁的胃食管腺癌、胰腺腺癌、肝细胞癌、非鳞状非小细胞肺癌、头颈部鳞状细胞癌、间皮瘤或三阴性乳腺癌患者中的安全性、耐受性、抗肿瘤活性、药代动力学和药效学。招募的患者标准为已出现相关疾病进展或对所有标准疗法不耐受。

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