钟南山：一半以上患者早期不发热，最长潜伏期24天（附新冠病毒与SARS究竟是啥关系）！

一、钟南山团队首篇新冠病毒论文：一半以上患者早期不发热，最长潜伏期24天，基于迄今最大规模样本分析！

来源：十三乾明发自凹非寺、量子位报道、法莱利法律资讯公众号等，感谢。

最新新冠病毒的研究，迄今最大规模样本分析，钟南山团队出品。

这篇刚刚预印发布的论文中，钟南山及其研究团队分析了1099病例后，得出最新感染新冠病毒患者的临床表现：

只有43.8%在早期表现出了发热症状，但住院后出现发热症状的占87.9%。

他们还在论文中指出，检测新冠感染患者病例，不能过分侧重于是否发烧。

钟南山团队还在论文中披露如下研究结论：

• 一些感染患者中却存在正常的放射学表现，仅靠CT确诊新冠病毒感染准确率为76.4%；

• 疾病潜伏期中位数只有3天，最长达到了24天，不能排除“超级传播者”的存在；

• 通过胃肠道分泌物的传播可能在病毒的快速传播中起了作用，这也意味着粪口传播也是有可能的…

而且，他们也在论文中断开了新冠病毒与肺炎的联系，而是把这一病症称之为2019-nCoV ARD，新冠病毒急性呼吸道疾病。

因为他们得出结论，肺炎与否，不必纳入临床症状…

这些结论基本上刷新了当前对新冠病毒的认知，对抗击新冠病毒带来了新的参考，也是钟南山团队在新冠病毒疫情以来首次以论文形式发表研究成果。

所以这究竟是一篇怎样的论文？通过哪些样本案例？如何得出上述结论？

迄今最大规模的临床样本分析

2月9日，钟南山团队在论文预印本网站“medrxiv”发布最新论文，披露了这些研究成果。

题为Clinical characteristics of 2019 novel coronavirus infection in China。

没有精致的排版， 只有密密麻麻的文字，对2019-nCoV ARD的临床特征 (实验室确诊病例)进行了回顾性研究。

实验数据

在实验数据方面，是迄今为止最大的样本。

包括截至1月29日，来自31个省级行政区的552家医院，共计1099例患者样本。

对潜伏期定义为：从接触传播源到出现症状的时间。

流行病学特征(包括近期接触史)、临床症状和体征，以及实验室检查结果，都是从电子病历中提取。

放射学评估，则包括胸部X光或计算机断层扫描。

实验室评估，包括全血细胞计数、血液化学、凝血测试、肝肾功能、电解质、C反应蛋白、降钙素、乳酸脱氢酶和肌酸激酶。

2019-nCoV ARD的严重程度，即是否重症，根据国际社区获得性肺炎指南来确定。

主要的复合终点是进入重症监护病房(ICU)，机械通气或死亡。次要终点包括死亡率，从症状发作到复合终点的时间及其每个组成部分。

他们也在论文中指出，由于临床观察仍在进行中，因此未将固定时间范围(即28天内)应用于这些终点。

统计方法

论文中，根据美国胸科协会入院指南，将患者分为严重和非严重的2019-nCoV ARD。

其中，连续变量以均值和标准差，或中位数和四分位距(IQR)表示。分类变量被总结为每个类别中的计数和百分比。

检验方面，连续变量采用Wilcoxon秩和检验，分类变量适当采用卡方检验和Fisher精确检验。法律咨询微信bestfch001.对于住院病例中复合终点的风险和潜在风险因素的分析，采用的是Fine-Gray竞争风险模型，其中恢复是竞争风险。

灵敏度分析，则是采用Cox比例风险模型。

潜在的危险因素包括接触史、年龄、异常的放射学和实验室检查结果，以及并发症的发展。

此外，他们还将具有统计学意义的危险因素，例如性别和吸烟状况纳入了最终模型。

重新审视新冠病毒感染患者

人口及临床特征

在论文分析样本的截止时间1月29日，所有1324名患者中，222人(16.8%)有疑似诊断，因此被排除在外。

由于原报告的不完整性，缺少3例患者的核心数据集(包括临床结果和症状)，因此报告从31个省(市)的552家医院中筛选出了1099例2019-nCoV ARD患者，如下图所示。

人口统计学和临床特征如下表所示。

2.09%是医疗工作者；1.18%的患者有接触野生动物史；31.30%有近期到过武汉；71.80%有接触过武汉人。

武汉市本地居民483例(43.95％)。武汉以外地区26.0％的患者最近没有去过武汉或与武汉人接触。

中位潜伏期为3.0天(范围为0至24.0)——要比此前研究发现的更短。

在本次研究中，联合全国多中心确诊1099例例患者数据来看，潜伏期最短为0天，最长可达到24天，中位数据为3天。

其中，值得注意的是，这个最长“24天”的潜伏期，也引发一定争议。

2019-nCoV ARD的诊断跨越整个年龄谱。中位年龄47.0岁(IQR, 35.0 ~ 58.0岁)，女性占比41.9%，年龄在15岁以下的患者占0.9%。

发烧(87.9%)和咳嗽(67.7%)是最常见的症状，而腹泻(3.7%)和呕吐(5.0%)很少见。25.2%的患者至少有一种潜在的疾病(即高血压、慢性阻塞性肺病)。

但他们发现，在患者感染新冠病毒的早期，只有43.8%表现出了发热症状，因此也得出结论：检测新冠感染患者病例，不能过分侧重于是否发烧。

入院时分别将926例和173例患者分为非严重组和严重亚组。两组之间的年龄差异很大。

此外，与非严重病例相比，重症病例中任何潜在的疾病明显更为常见(38.2% vs. 22.5%, P<0.001)。

两组患者的暴露史无明显差异(P>0.05)。

入院时放射学和实验室检查结果

下表展示了患者入院时的放射学和实验室检查结果。840名病人在入院时接受了胸部计算机断层扫描，其中76.4%表现为肺炎，这也意味着，仅靠CT确诊新冠病毒感染准确率为76.4%。

926例重症患者中的221例(23.87%)，和173例非严重患者中的9例(5.20%)，并没有放射学异常表现，而是通过症状和RT-PCR阳性结果确诊(P<0.001)，所以在诊断方面，需要多管齐下。

严重病例在胸部X光及电脑断层摄影上的影像异常较非严重病例更为明显(P<0.05)。

入院时，82.1%的患者淋巴细胞减少，36.2%的患者血小板减少。总体来说，33.7%的患者出现白细胞减少。

大多数患者表现出C反应蛋白水平升高，但丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、肌酸激酶和D-二聚体水平升高的情况较少见。

与非严重病例相比，严重病例具有更显着的数据异常，即白细胞减少，淋巴细胞减少，血小板减少，C反应蛋白水平升高(所有P值均小于0.05)。

治疗和并发症

总体而言，分别有38.0%、6.1%、57.5%和35.8%的患者开始接受氧疗、机械通气、静脉注射抗生素和奥司他韦治疗。

18.6%的患者使用了全身性皮质类固醇，重症组比非重症组更多(44.5% vs 13.7%， p<0.001)。

5例重症患者采用体外膜氧合，非重症患者未采用体外膜氧合(P<0.001)。

住院期间最常见的并发症是肺炎(79.1%)，其次是ARDS(3.37%)和休克(1.00%)。严重病例的并发症发生率明显高于非严重病例(94.8% vs. 72.2%，P<0.001)，如下表所示。

临床结果

进入ICU、需要有创通气和死亡的患者比例分别为5.00％、2.18％和1.36％。这相当于67例(6.10%)患者达到复合终点，如上表所示。

单变量竞争风险模型的结果表明， 严重肺炎病例白细胞计数大于4000 /mm³，胸部X光检查间质异常与复合终点相关。

最后，他们也在论文中总结称，严格及时的流行病学措施，对于遏制疾病的迅速蔓延至关重要。

所以大家还是要戴好口罩，勤洗手呀！

钟南山团队也表示，他们也在继续努力寻找一种有效的治疗方法(例如，蛋白酶抑制剂，瑞德西韦，干扰素)来治疗这种新出现的急性呼吸道感染。

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二、新冠病毒与SARS究竟是啥关系？不是兄弟，顶多算远方亲戚！

来源：腾讯科技&知乎、法莱利法律资讯公众号等，感谢。

通过构建系统进化树，可以发发现新型冠状病毒跟舟山蝙蝠体内的冠状病毒属于同一分支，但距离SARS病毒较远。

（本文由多位知乎生物学、医学专业答主撰写，腾讯科技整合并独家首发）

2月9日，中国工程院院士、华中农业大学教授陈焕春表示，新型冠状病毒使用与SARS冠状病毒相同的细胞进入受体，与蝙蝠中发现的SARS相关病毒拥有87.1%的相似形，与SARS病毒有79.5%的相似度。与一个云南的蝙蝠样本中发现的冠状病毒的相似度高达96%。分析发现，新型冠状病毒属于SARS冠状病毒。同日，中国疾控中心病毒所所长许文波表示：不认为新型冠状病毒与SARS病毒是同一个病毒。

随后，陈焕春接受新华社记者采访时说，新型冠状病毒不是SARS冠状病毒，此前在湖北新冠肺炎疫情防控工作例行新闻发布会上的表述存在口误。

从全球迄今为止的研究结果来看，新型冠状病毒和SARS病毒顶多算是远方亲戚。

目前认为新型冠状病毒属于SARS病毒的根据有两个，一是基于两者都是利用ACE2受体进入宿主细胞，二是两者的基因序列有79.5%的相似度。但是这个判断方法都是值得商榷的。因为如果我们用这种方法给病毒们分类，可能会引起很多问题：

第一，如果两个病毒进入人体的受体是相同的，我们是否就应该把两者算一种病毒？并不能。因为多种病毒可能利用同一个受体进入人体细胞，比如轮状病毒、口蹄疫病毒和HIV-1都可以利用整合素（Interin）作为受体，而麻疹病毒、人疱疹病毒6型都可以利用CD-46作为受体，而这些病毒显然属于不同属的。

第二，如果两个病毒有相似的基因，我们是否就应该把两者算一种病毒？人和大猩猩都属于灵长类，有98%的基因相似性，但两者是不同动物。

79%的相似度，在冠状病毒层面也是差别巨大，在国际基因库中，还有两个冠状病毒与新型冠状病毒更加相似，两者分别是2015年和2017年在浙江舟山的蝙蝠体内分离到的，一个是Bat-SL-CoVZC45（同源性87.99％），另一个是Bat-SL-CoVZXC21（同源性87.23％）。

通过构建系统进化树，可以发发现新型冠状病毒跟舟山蝙蝠体内的冠状病毒属于同一分支，但距离SARS病毒较远。

新型冠状病毒的第一个基因组序列在1月10日公布了，下面蓝色扇形是α属冠状病毒，上面红色扇形是β属冠状病毒。我用红圈圈起来的是这次的2019-nCoV，而蓝圈则是SARS-CoV。法律咨询微信bestfch001.如果两者是同一种病毒，那么这个图中还有很多蝙蝠体内的病毒也理应被列入SARS病毒。

实际上根据新型冠状病毒和SARS高达21%的基因组序列差别，科研人员估计两者在25到65年前有一个共同的祖先，可能是蝙蝠身上的冠状病毒HKU9-1。但分家几十年、各过各家日子的两个病毒，顶多算是亲戚，而不能算是兄弟。两者的模样已经有了很多变化，例如虽然两者都是通过表面的Spike蛋白连接ACE2受体进入宿主细胞，但是它们的Spike蛋白有了不少变化，比如SARS-CoV的Spike蛋白RBD区域有五个重要残基，而2019-nCoV只剩下了其中的一个。这也是两个病毒传染性存在差异的原因之一。

此外，还有一篇刚发表于重要的病毒学领域杂志JVI的论文——Yushun Wan, et al., Receptor recognition by novel coronavirus from Wuhan: An analysis based on decade-long structural studies of SARS. J Virol, 2020，也许可以提供一些思路借鉴。

论文基于新发表的新型冠状病毒序列，尤其是Spike蛋白（主要和ACE2结合介导病毒感染细胞的蛋白）的序列，特别是其中的RBD（receptor binding domain）结构域（Spike蛋白中主要和ACE2结合的结构域），尤其关注RBM（receptor binding motif）结构域（RBD结构域中最核心的结合区段），结合SARS病毒Spike蛋白和ACE2的结合模型，详细阐述了RBM区段中几个重要的氨基酸变化可能导致2019-nCoV与人ACE2结合更强，可能是其有更强转染性以及跨物种至人传人的原因之一。

A图显示SARS病毒的Spike蛋白RBD区域和ACE2受体的结合结构示意图。可以看出，RBD结构域主要包含了RBM和Core两个重要的组成部分，而RBM又是直接介导受体结合的区段。

B图显示可感染各种宿主的SARS病毒其RBM中关键的几个氨基酸位置极其在不同宿主之间的变化：对SARS病毒来说，其RBM与人ACE2的结合中，479位置的氨基酸如果是N/R，相比K更有利于和受体结合。但在2019-nCoV中，该位置突变成了Q（493）（为什么是493而不是同样的479，是序列同源性分析的结果，不同病毒的S蛋白虽然同源性高，但序列长度并不完全一致，因此起始点也不完全一致）。

C图和D图分别对比了SARS-CoV和2019-nCoV其RBD区域和人ACE2的结合面，并标注了其中的关键氨基酸位点。可以看出，虽然又总共五个关键结合位点，但实际引起了比较明显构象变化的就是SARS N479对应于nCoV Q493。其余部分虽然不完全一致，但大体上结构没什么变化。而关于这个位点由N突变至Q究竟意味着什么，论文表示：从SARS经验来看，该位点突变为N或者Q都非常有利于RBD和ACE2的结合，但并未说明Q是不是比N导致结合更强。

因此，同样是与ACE2受体结合，为什么新冠肺炎比SARS有更强的传染性？也许单纯从序列分析和ACE2受体的结合，似乎并不能很完美地解释新冠肺炎比SARS有更强的传染性。

此外，还有一些其他的角度可能会让我们觉得新冠病毒比SARS病毒传染性更强，有的可能并不是病毒本身的机制导致的，可以深入探讨以下，比如：新冠病毒看起来比SARS病毒症状和死亡率更轻一些，这导致了很多隐匿性感染，也就是带毒但不发病，这无疑加速了传染。

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