FDA为什么暂停强生腺病毒疫苗？
The following article is from 北美新药科普历史网 Author 项西行
今天（4月13日）早晨出了一个不好的消息，FDA宣布出于安全考虑暂停了强生疫苗的接种。
疫苗临床试验因为安全考虑而被暂停是常见的，但是这一次FDA是在已经紧急授权强生疫苗之后，做出的叫停决定，所以带来的震撼力大多了，各大媒体议论纷纷，宣布一出来强生公司的股票立即跌了3%。
这个事情的起因是有六位18 - 48岁的女性在接种强生疫苗的1-2周内出现了严重血栓现象，其中一位去世，另一个处于危急状态。考虑到目前已经将近七百万人接种了强生疫苗，这个百万分之一的严重副作用比例是很低的，但是促使FDA下决心的一个重要背景因素是，在欧洲广泛使用的牛津/阿斯利康疫苗，这种和强生疫苗属于一个技术路线的产品，也在上周爆出了类似的副作用。
牛津/阿斯利康疫苗的问题是：
德国和奥地利有11人出现了这种严重血栓现象，他们中位年龄36岁，9女2男，其中死亡6人；挪威有超过13万人接种了第一针，有4女1男一共5位青壮年的医疗工作者得了严重的脑血栓和脑出血，2人去世。
强生疫苗的问题正在研究，明天FDA会召开专家会讨论。但是德国和挪威两国已经火速地把病人诊断和治疗的情况发表在医学期刊了，对病人的严重血栓和血小板下降的症状做了报道和分析。
这两个症状乍一看好像有点矛盾，因为我们知道血小板是重要的凝血因素，白血病等原因造成的血小板下降会引发不易止血，皮下紫斑等症状。那么在这里，为什么血小板不足反而和过度凝血同时发生呢？
德国和挪威的学者在文章中指出，被新冠腺病毒激活的人体免疫系统，会以一个极低的概率生产一种特异性抗体，识别一种蛋白叫做血小板因子4（pf-4）, 这个反应会异常地激活血小板的变形和凝聚功能，这就解释了病人所经受的严重脑血栓和心血管阻塞。
这种致命的抗体从何而来？它极可能是在过激的免疫应答中自然生成，也可能是抗新冠的抗体太多了太强了，结果形成了对血小板的这种致命交叉反应，这有待于进一步研究（Whether these antibodies are autoantibodies against PF4 induced by the strong inflammatory stimulus of vaccination or antibodies induced by the vaccine that cross-react with PF4 and platelets requires further study）。
从另一个角度说，被过度激活的血小板死亡率也增加。
如果我们把促进凝血想象为血小板大军攻城略地的任务，那么就可以把被新冠疫苗激活的血小板比喻成特别勇敢而不惜伤亡的军队，所以他们的任务完成得快，凝血特别快，在不该发生的地方也发生了，同时伤亡也非常大。
这样血栓形成和血小板损失严重就同时得到了解释。
FDA和CDC这个决定的争议性很大，这是疫苗引发的严重血栓非常罕见，而且美国的疫情还远远没有结束，每天新增病例几万人，新增死亡数百人，而中重症新冠的一个重要症状其实也是血栓。
在疫情的最初阶段，在武汉的街头和纽约的街头，都曾经出现过这样令人寒心的场面：有的人刚刚在街上正常行走，却突然扑倒在地与世长辞，经检验是新冠阳性；很多重症病人在已经好转时病情突然急转直下撒手人寰；有的病人肺损伤并不严重，但是呼吸却突然窘迫....
这其中的原因可能就是血栓：肺部血栓造成血液运氧不畅，所以插管的病人生还率并不高；冠状血管的血栓可能引发心肌梗死，这就是一个刚刚健步如常的人在下一秒钟就“扑街”的原因；新冠血栓还会造成脑卒中和肾衰竭。
但是新冠引发的血栓和疫苗导致的血栓性质却很不相同。
去年的《欧洲心脏学杂志》曾发表一篇综述文章，题目是《新冠，本质上是一个内皮细胞的疾病》，COVID-19 is, in the end, an endothelial disease。
人类血管的内壁主要是内皮细胞组成，据说如果把一个人的血管内壁所有的内皮细胞褶皱展开，几乎可以铺满一个标准足球场。内皮细胞的主要功能之一就是保证血流的通畅，防止血块的形成，同时在意外损伤的时候能够及时凝血和止血，这是一个非常精细的平衡。
在防凝方面，我随便查了一下文献，发现内皮细胞至少可以动用10种以上的生理途径来行使这样的功能。比如他们能分泌出各种各样的凝血因子来抑制血小板的激活和聚集；万一微小的血栓已经形成了呢，没关系，他们可以通过加大一氧化氮（NO）的合成和释放，加快局部血管的通透和血液流动性，从而把萌芽中的栓块赶尽冲走，这个和蓝色小药片的原理是一样的。
而在紧急情况下，比如在机体受损大量出血时，或者过敏性细胞因子的刺激下，或者在病原的攻击下（内皮细胞生产丰富的血管紧张肽转化酶2A，是新冠病毒的天然靶子），内皮细胞可以临时把大量的细胞功能转产为生产分泌促凝因子，他们当中有各种酶，甚至是直接在血小板之间搭桥的结构性分子。
在重症的新冠感染中，过敏的细胞因子风暴也会波及血管内壁的内皮细胞，这就解释了为什么相当比例的新冠死者体内很多器官中有广泛弥漫性的血栓。
内皮细胞抗凝的一个巧妙机制是，它的表面偶联有一种叫做硫酸肝素蛋白多醣的大分子（HSPG），这是一种多糖的聚合物，能够激活血液中抗凝血因子3，从而起到溶解血栓的作用。1916年，约翰霍普金斯大学的一个医学院学生在研究抗凝血现象时，从动物的肝脏中纯化出一种和这个内皮细胞物质性质很类似的东西，他直接给它取名叫肝素，Heparin。
进入了50年代，医学界开始把注射肝素作为防止凝血的重要手段。使用了快20年之后，开始有报道肝素的一种独特而严重的副作用：这种本来是抗凝的药物，反而会加诱发血小板的损失，甚至是加重血栓的形成。又经过20多年的探索，人们发现这其中的道理是，肝素是一种带负电荷的大分子，在比较罕见的情况下，它会和血小板因子4（Pf4）通过静电作用形成巨无霸式的复合物。这种巨大的分子，非常容易受到人体免疫系统的攻击，从而造成血小板的过度活化，凋亡，和最终致命的血栓。
也是读者已经察觉到，肝素的这个副作用，和我们今天的主题有惊人一致的机理。
的确是这样，目前在德国治疗这些疫苗诱发血栓患者的专家中，很多就是肝素诱发血栓领域的权威人士，这也是为什么欧洲的两家能在短短的不到一个月的时间就对症下药，拿出了两篇临床和机理上的文章，并成为FDA的重要指导性文件。
只是，新冠疫苗诱发血栓的现象更加严重和独特，因为大部分有这个副作用人之前根本没有使用肝素的历史，也就是说，也许他们体内少量的自然肝素/Pf4复合物，甚至是游离的Pf4分子，就足以吸引疫苗诱导的免疫攻击了，这不是一个小问题。
肝素的问题也许是FDA和CDC毅然出手的决定性因素之一。
因为在一般的医疗实践中，给血栓患者注射肝素是常规手段，但是在这样一个特殊情况下，注射的肝素也许会和血小板因子4形成复合物，从而加重了免疫系统对血小板的激活。所以FDA必须临床医生们发出警告，正如他们所强调的：
Usually, an anticoagulant drug called heparin is used to treat blood clots. In this setting, administration of heparin may be dangerous, and alternative treatments need to be given.
虽然这个疫苗诱发的血栓非常罕见，但是FDA必须为不幸遇到这种情况的医患提供诊断的标准。对此德国和挪威的研究也提供了建议：
如果在接种疫苗三周内发生了如下问题：严重头疼，腹痛，腿疼，呼吸困难（ headache, abdominal pain, leg pain, or shortness of breath within three weeks），尽快就医，可以考虑抽血，测试血清对肝素/血小板因子4复合物的抗性，以及血清体外激活血小板的能力，如结果都为阳性，则确诊。
然后，可能的治疗手段是注射免疫球蛋白，因为它可能中和掉免疫系统对血小板的激活，同时输入外源性血小板，切勿使用肝素（从原文中摘抄，不做治疗建议，一切请服从医嘱）。
在目前的风波中，受到最大影响的是牛津/阿斯利康疫苗，其证据链已经完整；强生疫苗大概率也逃不脱这个机理的阴影；中俄的康西诺和Sputnik疫苗，因为采用的是类似的技术路线，也值得密切观察；那么RNA疫苗呢，在目前的实际数据中尚未观察到如此明显关联的血栓问题，但是也不能掉以轻心，因为德国研究组在论文中有这么一个设问：
如果我们对比肝素和疫苗的主要DNA组分的话，他们之间有一个惊人的相似之处，那就是他俩都是带强负电荷的大分子长链，肝素是聚合糖分子，而DNA是聚合的脱氧核糖分子。DNA和肝素一样，也可以和带正电荷的血小板因子4结合成富有抗原性的复合物。他们已经在老鼠的动物模型中观察到了这个现象，并认为这可能正是牛津/阿斯利康疫苗副作用的症结所在。
One possible trigger of these PF4-reactive antibodies could be free DNA in the vaccine. We have previously shown that DNA and RNA form multimolecular complexes with PF4, which bind antibodies from patients with heparin-induced thrombocytopenia and also induce antibodies against PF4–heparin in a murine model。
另外一个和肝素和DNA理化性质类似的大分子是哪一个呢？正是辉瑞和Moderna的mRNA。
未知的东西实在是太多了。
最后预测一下此事的结局，对于强生疫苗来说，如果在强化审查之后没有发现更多的病例，那么FDA也许会考虑限制该疫苗的适用人群（比如可以排除18 - 50 岁的女性），并在出台一个诊断和治疗的建议方案之后，给它重开绿灯。
（图片来自网络）
参考资料：
https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/joint-cdc-and-fda-statement-johnson-johnson-covid-19-vaccine
https://academic.oup.com/eurheartj/article/41/32/3038/5901158
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2104840
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2104882
https://www.nature.com/articles/ncomms14945