C5补体siRNA挺进3期！Alnylam全面分析：手握5款RNAi疗法，与黑石超20亿美元交易
Alnylam Pharmaceuticals今日宣布其与再生元联合开发的靶向补体RNAi疗法cemdisiran于临床2期试验的积极结果。数据分析显示，此疗法可有效改善免疫球蛋白A肾病成人患者的尿蛋白值，此数据将支持此疗法进入临床3期试验。
Cemdisiran是一种皮下注射、靶向C5补体的RNAi疗法药物，用以治疗补体蛋白引起的疾病，使用Alnylam专有的N-乙酰半乳糖胺化学加强稳定（Enhanced Stabilization Chemistry-GalNAc）递送技术，可以直接递送到肝脏。
Alnylam Pharmaceuticals 成立于 2002 年，名字来源于Alnilam，是猎户座中最耀眼的蓝巨星。Alnylam成立20年，至今已经成为 siRNA 药物领域的领先企业，在全球20多个国家有1600多名员工，市值约160亿美元。
Alnylam技术分析
Alnylam最早获得的技术来源于RNAi领域最核心的两大专利族——Tuschl I和II专利族。Alnylam在2002年就获得了Tuschl II专利族的独家授权，但直到2014年Alnylam以1.75亿美元收购Sirna（2006年以11亿美元被MSD收购），才得到了Tuschl完整专利，这一过程长达12年。
2012年，Alnylam与Arbutus达成合作，获得了后者的脂质纳米颗粒技术（LNP）的授权许可协议，其首个RNAi治疗药物patisiran就使用LNP作为载体。
LNP递送系统 来源：公司官网
2012年，公司成功研发出了GalNAc偶联递送技术，这一技术可摆脱对纳米脂质体的依赖。而且GalNAc技术允许皮下给药，而不是静脉输注，相对LNP活性也会更好。
GalNAc偶联递送技术 来源：公司官网
4年上市5款RNAi药物
在短短4年里，Alnylam已经有5款药物成功上市。其中，与合作伙伴诺华开发和商业化的 ONPATTRO®（patisiran），是全球第一款获批的 siRNA 药物。
Patisiran
与诺华合作开发，是全球首款获批上市的siRNA药物，适应症是治疗成人hATTR。其原理是与表达野生型和突变型 TTR 的 mRNA 结合诱导基因沉默，减少 TTR 蛋白的产生，从而改善 TTR 淀粉样变性的累积。2021年该药物全球销售额为4.75亿美元。
Givosiran
于 2019 年获得 FDA 批准用于治疗成人AHP（急性肝卟啉症），采用 GalNAc 的偶联载体，可以实现肝脏的靶向递送。Givosiran 可以诱导编码 aminolevulinatesynthase 1的基因沉默，减少 ALA 和胆色素原的生成，缓解卟啉或其前体的蓄积。2021年该药物全球销售额为1.28亿美元。
Lumasiran
Lumasiran是首个批准用于治疗I 型原发性高草酸尿症的药物，于 2020 年 11 月获得 FDA 批准。Lumasiran诱导编码 hydroxyacidoxidase 1（HAO1）的 mRNA 的基因沉默，降低体内 glycolateoxidase（GO）酶的生成，从而降低 glycolate 以及草酸盐的生成。2021年该药物全球销售额为6000万美元。
Inclisiran
于 2020 年 12 月获得 EMA 的批准上市，用于治疗高胆固醇血症和动脉粥样硬化性心血管疾病，是第一个降低LDL-C 的 siRNA 治疗方法。Inclisiran于 2013 年和The Medicines Company共同开发，后MDCO于 2020 年被Novartis 收购。2020年，黑石以10亿美元价格收购Alnylam公司就inclisiran享有的50%特许权使用费和75%商业里程碑付款。
Vutrisiran
2022年6月13日，Vutrisiran获美国FDA批准上市。该药物是一种皮下给药RNAi治疗药物，用于治疗ATTR淀粉样变性，包括hATTR和wtATTR淀粉样变性。它通过靶向和沉默特定的mRNA，阻断野生型和变体转甲状腺素蛋白（TTR）的产生。这是FDA批准的首款通过皮下注射用于逆转神经受损的RNAi疗法。
黑石投资20亿美元
随着RNAi疗法的逐渐火热，Alnylam旗下的产品展现出了强大潜力，在近几年连续达成了多起BD交易。
其中最著名的当属和黑石集团的20亿美元交易，包括了药品特许权融资、贷款、风险投资、股权投资四种方式，该次交易刷新了生物制药领域的药品特许权融资金额记录。
具体交易条款如下：
黑石以10亿美元价格获得inclisiran 50%特许权使用费和75%商业里程碑付款。
黑石的信用平台GSO Capital Partners给Alnylam提供7.5亿美元的贷款。
黑石提供1.5亿美元开发Alnylam的心脏代谢项目vutrisiran和ALN-AGT。
黑石出资1亿美元购买Alnylam的普通股。
除此之外，Alnylam也与许多大型药企达成研发合作协议，有多款药物已经进入临床。
其中进展最快的药物是与赛诺菲合作开发的Fitusiran，处于临床3期。该药物采用GalNAc 的递送技术，通过抑制 AT（抗凝血酶）的生成来提升体内凝血酶的水平，用于治疗血友病（A 和 B）。
Alylam进入临床的合作药物
手握着5款上市疗法，多款产品进入3期临床，Alnylam可以说已经是RNAi领域当之无愧的“王者”。而国内这个领域最近传来好消息的是圣诺制药。8月29日，圣诺制药宣布其在研siRNA疗法STP705在治疗皮肤基底细胞癌的II期临床试验中，接受180μg剂量给药的队列实现100%完全清除（CR）。
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第116期
1. CAR-T结构研究进展
2. STAR-T结构及其特征
3. STAR-T临床优势
芮魏博士
华夏英泰研发总监
中国科学院大学 生物化学与分子生物学博士，2018年在清华大学医学院完成博士后研究工作，期间作为重要参与人参与了肝癌新型CAR-T的研究和新型CAR结构STAR-T的研发，相关研究已分别发表在《European Journal of Immunology》和《Science Translational Medicine》杂志；他是20余项专利的共同发明人。
2018年芮魏博士作为创业团队成员一起创建华夏英泰（北京）生物技术有限公司，组建并带领研发团队，在半年时间内基本建立了满足探索性临床实验需求的慢病毒生产及纯化工艺。之后主要负责公司新型STAR-T及enTCR-T平台和管线的早期开发，建成了纳米抗体筛选平台，创新性的开发了STAR-T功能筛选平台，优化了TCR-T平台中的特异性T细胞获取方法，四聚体构建等重要技术方法。
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