百年孤独，百年求索

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“阿尔茨海默病从我们身上夺去了比肢体，视力或行动能力更为宝贵的东西。它剥夺了我们的自我---首先是我们的记忆和性格，然后是我们的尊严。”

 - Dr. Kenneth S. Kosik and Ellen Clegg

诅咒

马尔克斯的传世之作《百年孤独》讲述了布恩迪亚家族七代人的百年兴衰。该家族建立并世世代代居住的小镇马孔多被公认为是哥伦比亚国家的缩影。在马孔多刚建立不久，出现了一个突发事件，直接威胁到整个家族的命运。一个接一个，人们开始整夜睡不着觉，并得上了失忆症，连日常用的物品都叫不上名字。他们先是在桌子椅子上，甚至奶牛身上贴标签提醒儿。但不久标签儿也不管用了，他们改贴手写的说明书。再往后他们连自己写的说明书都看不懂了，因为已经忘了词语的含义。失忆症愈来愈严重。直到后来一位吉普赛老人用了一种“淡颜色的饮料”才将他们的失忆症治好。

书中的这段插曲也许在现实生活中有它的生活原型。和马孔多类似，哥伦比亚第二大城市麦德林（Medellin）也有着美丽的自然环境。它被郁郁葱葱的群山环绕着，一些村镇、牛场散落在山林里。在历史上，麦德林一直被贫穷和血腥所困扰，曾经因为贩毒和黑帮等问题而成为世界谋杀之都。

在麦德林和附近的群山里分布着一个庞大的家族，枝叶繁茂，分成26多个小家族，共有约5000多人。这个家族流行着一种怪病。他们的发病过程象钟表一样准确：有些成员45岁左右开始出现轻微失忆现象，男女都有。刚发病时典型的症状是重复问同样的问题，在随后的几年里，失忆会越来越严重，性格发生变化，陷入一种“迷失”状态。这些人从出现失忆症开始，往往坚持不了10年。生命最后几年进入植物人状态，在50多岁经常死于染上的肺炎。这种疾病被当地人称为呆痴症（La bobera）。呆痴症象一个诅咒，笼罩在整个家族的上方，代代不散。父母双方有一方得病，那么他们的儿女，不论性别，将来大约有一半的机会会得上呆痴症。当刚成年的儿女开始照顾患病的父亲或母亲时，除了忍受悲痛和劳累外，还往往被绝望和恐惧包围---也许父母的现状就是自己的宿命。当自己步入中年时，是否还要重复同样的命运？

图：哥伦比亚和麦德林（红圈标记）的地理位置。

当地的村民认为呆痴症有一个神秘的起因，或是由于巫婆的诅咒，或是由于触摸到某种树而染病上身。为了治疗这种怪病，人们从魔法师那里购买草药或施了魔法的药水。但是从来没有病人被治愈。

左图：麦德林山坡上的棚户区。右图：在棚户区的一间房子里，一名17岁的少女在照顾已进入植物人状态的母亲。

解密

在麦德林一家医院工作的洛佩拉（Francisco Lopera）医生在80年代初开始接触到呆痴症的病人，从而开始了将近30年的艰辛解密历程。他感觉这种病和阿尔茨海默病 (Alzheimer’s Disease, 或AD) 症状很相似，但令他困惑的是典型的阿尔茨海默病或失智症患者，一般在60岁以后才会出现临床症状，而呆痴症患者在45岁左右出现健忘现象。当他询问并记录病人家族史时，他意识到这是个遗传病。他和护士马德里加（Lucia Madrigal）开始走访患者的家属，整理患者家族病史，顺藤摸瓜，花了将近10年的时间建立起这个大家族的数据库。

1992年，来自哈佛大学的神经学家科西克（Kenneth S. Kosik）博士在麦德林做了一个关于阿尔茨海默病的学术报告。洛佩拉在报告后找到科西克，介绍自己，并向他描述了呆痴症和这个大家族。科西克立刻产生了浓厚的兴趣。在随后的20年中，科西克一次又一次地来到哥伦比亚。他、洛佩拉及其他团队成员开始着手破解呆痴症的秘密。

图：破解“呆痴症”秘密的三个关键人物：洛佩拉、马德里加和科西克。

他们要回答的第一个问题是，呆痴症是否是一种早发性的阿尔茨海默病？但要想确诊，当时唯一的办法是获得一个死者的脑组织进行病理分析。这一点把他们难住了；很长一段时间没有家庭愿意捐献脑组织。

在漫长的等待后，事情终于出现了一丝转机。1995年的一天洛佩拉被告知，一位患呆痴症的妇女刚刚逝去。他和另外一个医生抱着一线希望，立刻开了5个小时的车赶到那个家庭居住的小镇参加患者的葬礼。在葬礼上，她的大部分家属同意捐献她的脑组织。但只有她的一个儿子不同意。那个年轻人脖子上挂着一个金链子，满脸怒气，态度非常不友好。旁边的人小声告诉洛佩拉，他的真正身份可能是黑帮的杀手。年轻男人对他们的动机高度怀疑。他认为他们是想把母亲的脑组织高价卖给外国人。他一杯接一杯地喝酒，每喝一杯，现场气氛就紧张一分。但最后终于峰回路转。在镇长和当地的医生的劝说下，年轻人同意了！

两个医生在送葬队伍去教堂的途中的一个医务室迅速做了手术，取了一些已逝妇女的脑组织。洛佩拉的同事连夜飞往美国波士顿，将其带到科西克的实验室。科研人员将脑组织切片放到显微镜下观察，看到了淀粉样蛋白斑块。呆痴症就是阿尔茨海默病！

一个病人的儿女有50%的风险得这种早发性、侵略性的阿尔茨海默病。这是一种典型的常染色体显性遗传，也就是说致病的罪魁祸首是一个突变的基因，位于常染色体（区别于性染色体，所以遗传方式跟性别无关）上。一个人只要携带一份拷贝的突变基因就会导致患病。但要找到这个基因突变在90年代无异于大海捞针。当时人类基因组项目还没有开始，DNA测序还比较耗时耗力，成本不菲。

1995年的年底，科西克和华盛顿大学（圣路易斯）的遗传学家Alison Goate博士终于找到了这个基因突变。由于DNA中的一个碱基从A替换成C，蛋白早老素1（Presenilin-1，gamma-分泌酶的4 个核心蛋白之一）的一个谷氨酸被置换成丙氨酸(E280A)。  科西克团队认为，这个突变造成淀粉样蛋白前体（APP）更倾向于被裂解成极易粘联的Aβ42蛋白片断，导致了在大脑中β淀粉样蛋白的累积和斑块形成，几乎百分之百会引起早发性阿尔茨海默氏症。（这个理论模型还有争议。以哈佛大学的沈洁博士为代表的一些科学家认为，早老素的突变虽然会引起AD，但致病机理和Aβ42的相对增加没有必然联系。）科西克团队的后来研究表明，这个基因突变来自一个16世纪的西班牙殖民者。经过几百年，这个基因突变在欧洲已经找不到携带者，但在哥伦比亚却落地生根。

在确定呆痴症实际上是由基因突变引起的阿尔茨海默病后，洛佩拉和科西克访问了麦德林地区的很多村镇，并召集了这些家族的部分成员开会，普及遗传性AD的一些基本知识。第一次会大约有一百人来参加，他们来参会时有的是赶着驴车，有的骑着马，有的是坐巴士。在几次会议上，参会者很容易接受一直笼罩自己命运上方的诅咒是一个突变的基因。但有几件小插曲让医生和科研人员永远不能忘怀。

事件1：一个30岁左右的女子眼中含着眼泪说，“我特别想要孩子，但我不敢。”

事件2：一个青年男子站起来，问道：“我们可以和我们的表妹结婚吗？我知道近亲结婚不好, 但没有别的女孩儿愿意嫁给我们。”

事件3：虽然所有人都理解他们得的早发性AD是遗传的，但对有父母一方患病的每个后代有50%的风险不能准确把握。一个坐在第一排的男子站起来，面向所有人说，“医生说我们患病的概率平均为50%。我们家有12个孩子，只有3个得病。所以我要感谢那些也有12个孩子但其中7、8个患病的家庭。”

事件4:  即使知道了呆痴病的致病原因，但医学界却对拯救病人或预防疾病束手无策。一个23岁的小伙子迫切想知道自己是否是致病基因携带者。但问其原因时，他说如果他发现自己有那个突变，他就自杀。他边说边用手摆了个手枪的造型，顶在自己的太阳穴上，并做了一个扣扳机的动作。

如果说《百年孤独》的家族每个人的命运是写在一个羊皮卷上，而现实生活中这个哥伦比亚家族的命运则是写在他们的DNA里。运用当代医学手段和技术，我们能否找到“吉普赛人的药水”，来改变他们的命运？

阿尔茨海默病（AD）

        “我已经迷失了自己，” 51岁的迪特（Auguste Deter）在1901年告诉医生阿罗伊斯•阿尔兹海默（Alois Alzheimer）博士。她成为历史上第一个被记载的阿尔茨海默病患者---其实她得的也是早发性AD。从此人类进入了一个100多年的动荡的求索之旅。在阿尔茨海默病领域，我们见证了不断演变的理论，涌现的各种假说，从未停歇的争论，不断失败的治疗尝试以及偶尔获得的真知灼见。

阿尔茨海默病是和年龄相关的神经退行性疾病。美国被诊断出患AD的已超过500万人，而全球约0.5亿人正受AD折磨；中国AD患者人数现在已跃居世界第一，预计到2050年将超过2000万。

一个典型的阿尔茨海默病患者随着病变区在脑部的扩散，症状会逐渐越来越严重。最先受影响的往往是大脑的颞叶，包括海马区域。海马的一项主要功能就是决定是否储存新的信息，也就是说，海马是由“信息”通往“记忆”的桥梁。海马受到损害，会影响短期记忆，但长期记忆还保留着。患者也许开车去经常去的商场没问题，但购物之后她可能记不起来她是开哪辆车来的，车停在哪里。

AD影响的第二类认知功能是语言。早期AD患者和其他人对话变得困难起来，很多时候在“找词”，理解别人和表达自己都很费力。当病变入侵到脑前叶时，病人的计划、协调和执行能力就受到了影响，日常生活的一些稍微复杂的活动如付账、开车不能完成。他可能坐在办公桌前一个多小时都茫然失措，无法决定先去做哪件事。随着病情的进一步恶化，AD患者失去了判断力，性格和情绪也开始改变。到了后期，他的行动能力受到很大限制，饮食起居无法自理，时时刻刻需要人照顾。AD带来的折磨，不仅局限于病人本身，还施加在他背后心力交瘁的家人身上。

图：AD的恶化过程。典型的AD最先影响颞叶，然后逐渐扩散到额叶、枕叶等其它区域。大脑皮层萎缩，脑室空间增大。

从AD确诊到病人死亡平均时间为8-12年。最后几年困扰着他的最大问题还包括孤独。在科西克博士的书中有这么一段话：“阿尔茨海默病从我们身上夺去了比肢体，视力或行动能力更为宝贵的东西。它剥夺了我们的自我--- 首先是我们的记忆和性格，然后是我们的尊严。阿尔茨海默病一点一点地偷去了我们的能力。我们从来没有真正知道AD患者眼中的世界和家人变成什么样了。即使在最理想的条件下，理解他人的感受也是巨大的挑战。理解AD患者的感受就更为艰难---我们必须捕捉他们脸上稍瞬即逝的表情和某个细微的眼神。在AD患者捉摸不透的表情下也许存在着一丝希望，甚至是一个请求：让他们在尊严中结束美好的一生。”

遗传性的阿尔茨海默病大约只占所有AD病例的5%，而这些遗传性AD都是早发性的。除了哥伦比亚家族中确认的早老素1外，另外两个基因---淀粉样蛋白前体（APP）和早老素2的突变也被发现能引起遗传性早发AD。另外还有一些基因，比如APOEe4亚型，虽不直接致病，但会增加得AD的风险。

阿尔茨海默病的致病机理到现在还有太多未知。它的两个病理表征是在大脑中细胞外形成的β淀粉样蛋白的斑块和细胞内形成的Tau蛋白缠结，并伴随大量神经细胞的死亡。但我们还无法定论它们是病因还是表征，是标还是本。关于其致病机理，科学界以前的主流理论是β假说，即阿尔茨海默病是由于由神经细胞（神经元）产生不溶性淀粉样蛋白纤维而形成细胞外β斑块而发生的，β斑块又进一步影响了神经元之间的信号传导，导致神经元死亡。在β假说占主导地位的日子里，其它理论长期受到排斥，发表文章和拿到科研基金都非常困难。

图：阿尔兹海默病的两个主要病理表征：细胞外的β淀粉样蛋白的斑块和细胞内形成的Tau蛋白缠结。

近些年来各大制药公司研发的新药也几乎都是瞄准β淀粉样蛋白的：包括疫苗和单克隆抗体，其作用机制为或阻止淀粉样蛋白生成、或者加速它的清除。但这些药在临床实验上接二连三地失败，学术界和医疗界对β假说的信心开始动摇。也许我们一开始就错了？也许β淀粉样蛋白不是致病原因，至少不是主要原因？

最近十几年，研究人员开始提出其它理论，包括Tau假说，即致病的主要原因是Tau蛋白缠结。还有早老素假说、微生物感染和炎症假说、胰岛素抵抗假说等。以这些理论为基础，一些新的治疗策略正在被探索和研发。目前市场上只有4种针对阿尔茨海默病的药：三种乙酰胆碱酯酶抑制剂（Donepezil, Galantamine, 和Rivastigmine）和一个谷氨酸NMDA受体拮抗剂（Memantine）。它们在减缓认知功能下降方面有一些作用，但并不能减缓疾病恶化。

医生用来治疗疾病的主要手段是手术刀和药物。但这两种方式对AD好像都不适合。AD是一个复杂的疾病，甚至和癌症、自闭症类似，是多种疾病的集合。也许单一治疗手段、基于单一理论的治疗策略都不会有太大的疗效。有效的治疗可能需要多角度、多靶点、多模式的整体方案。

图：大脑中淀粉样蛋白和tau缠结的增加和脑萎缩要比任何临床症状出现至少早15年。横轴为时间。

也许预防是AD的唯一治愈方法。淀粉样蛋白和Tau缠结的增加和脑萎缩要比任何临床症状出现至少早15年。等症状出现了再去治疗可能为时已晚：已经确诊的AD象一个刹车失灵、轰隆隆从山坡上往下冲的火车，已很难拦住，更别说逆转。如果β假说是正确的话，那么我们在人们还没有显示症状之前就阻止β斑块产生，是否能有效阻止或推迟阿尔茨海默病的困扰？

但预防治疗的临床试验有很大的挑战性。要想取得最高的效率，最合适的参与人群是还没有出现任何症状，但在不采取任何手段的情况下将来会100%得阿尔茨海默病的人。到哪里去找这样的合适人群呢？答案是哥伦比亚。

临床试验

2013年，由三个机构---基因泰克（罗氏）、美国国立卫生研究院（NIH）、美国亚利桑那州的班诺AD研究所在哥伦比亚麦德林地区开展了一个二期临床试验（识别号：NCT01998841）。总预算为一亿美元。

被测试的药物是基因泰克（罗氏）的Crenezumab。它是针对Aβ40和Aβ42的单抗, 在两个已经结束的二期临床试验中测试的数据并不理想。但这次临床试验和以前都不一样。需要评估的问题不是它对阿尔茨海默病是否有疗效，而是它是否能预防阿尔茨海默病。

参加临床试验的所有志愿者都来自洛佩拉的数据库。一共300人。他们年龄在30岁到60岁之间，在试验开始时还没有出现任何轻度认知障碍（MCI）。所有人先被检测是否有致病的基因突变。然后200名突变基因携带者再分成两组，100人皮下或静脉注射Crenezumab, 另100人注射安慰剂。还有100人是非携带者，只打安慰剂。为了保证结果公正，所有参与者和给药的医生都不知道哪个志愿者携带致病基因，或注射的是什么药。完整的试验数据将在最后的一个参与者完成5年的实验后出来，大约在2022年。

    哥伦比亚临床试验被广泛认为是一个具有里程碑意义的实验，并且是一个近乎完美的验证或否定淀粉样蛋白假说的实验。将来的数据对阐明AD机理会有很大的帮助，其结论也可以延伸到其他AD人群。该试验中测量的数据包括Tau蛋白在脑中和脑脊液中的变化等其它指标，因而对其它假说也会提供证据或反证。不论临床试验的最终结果如何，它都会对AD研究领域有着深远的影响。即使这个试验失败了，大量的遗传、人口和医学数据也会为在同一地区开展后续的临床试验奠定了坚实的基础。

图：哥伦比亚临床试验（NCT01998841）设计。

但对哥伦比亚家族来说，这个临床试验代表着希望，是黑暗中的一丝曙光。儒毕欧拉（Rubiola）是参与者之一，她的父亲和爷爷都因为早发性AD而早逝。她说：“我们希望它能帮助我们和我们的孩子们。还有孩子的孩子。我们希望它能帮助找到治愈的方法。”

图：参加哥伦比亚临床试验的一名志愿者。

路漫漫

从2000到2012年，针对AD的候选药物在开发过程中纷纷落马，失败率为99.6%。

2014年4月17日，《百年孤独》的作者加西亚·马尔克斯在墨西哥城死于阿尔茨海默病和肺炎，享年87岁。诺贝尔文学奖得主（1982年）、一代世界文学巨星就此陨落。

2018新年伊始，阿尔茨海默病新药研发就遭遇了一连串的挫折。1月6日，辉瑞制药宣布退出AD和帕金森症领域。紧接着在1月8号，“神童”Vivek Ramaswamy创建的Axovant Sciences也结束了公司的阿尔茨海默病项目。2月24日，勃林格殷格翰宣布由于临床二期试验的失败公司将停止磷酸二酯酶E9A抑制剂/AD项目。

但我们仍对未来充满了希望。一些大型国际医药企业，比如罗氏，默沙东、礼来和百健等还在坚持开发AD药物。采用与哥伦比亚临床试验一样的策略，他们已调整思路，把重点向预防方向转移。行业里也涌现出一批后起之秀，比如Denali Therapeutics、Verge Genomics和Alector。他们正尝试用新的思路和新的技术开发AD药物。美国联邦提供给AD科研的基金在逐年增加，仅2017年就达到13.5亿美元。去年11月，比尔盖茨宣布将捐献一亿美元用于支持AD科研和治疗。正如默沙东的研发总管珀尔穆特（Roger Perlmutter）所说的，“我们认识到这是最艰难的药物开发领域之一。但只在场外观望，我们是绝对不可以接受的。”

           也许多年以后，在一个阳光灿烂的下午，儒毕欧拉在小镇教堂的广场里和自己的孙子孙女嬉笑玩闹时，“呆痴症”曾经带来的恐惧和绝望已成为遥远的过去。但她仍会回忆起那个重新点燃他们心中的火焰的临床试验。她是否会意识到那段岁月是百年来人类同阿尔茨海默病战斗的一个重要篇章？

参考资料

1.     One Hundred Years of Solitude Gabriel Garcia Marquez 2003 Harper

2.     Alzheimer’s disease: A wake-up call in Colombia    Ellen Clegg and Dr. Kenneth Kosik, 03/31/2010 https://ellenclegg.wordpress.com

3.     Clinical Trials: What We’ve Learned from Colombian Families  Dr. Kenneth Kosik,  09/12/2014  25^th Annual SouthernCalifornia Alzheimer’s Disease Research Conference

4.     Solvingthe Alzheimer’s Mystery   Ken Alltucker,  The Republic/azcentral.com

5.     The Fortune Teller    Kenneth S. Kosik,  The Sciences 39-4, July/August 1999

6.     Immune Cells that Re-wire the Brain  Beth Stevens, 02/07/2018, Science Webinar Series  

7.     Despite Setbacks, Drugmakers Have Plans to Fight Alzheimer’s  The Wall Street Journal 01/08/2018

8.     In Battle Against Alzheimer’s, This May be Ground Zero The Wall Street Journal 04/27/2015

9.     Pfizer Ends Hunt for Drugs to Treat Alzheimer’s and Parkinson’s  The Wall Street Journal 01/06/2018

10.  Alzheimer’s Disease   Edited by Gunhild Waldemar & Alistair Burns, Oxford University Press 2017

11.  www.clinicaltrials.gov

12.  www.alz.org

13.  www.brightfocus.org

14.  www.chinacdc.cn

15.  Bill Gates is Inspired by His Father’s Alzheimer’s Battle to Invest in Medical Research  02/06/2018 www.barchester.com

16.  The E280A presenilin 1 Alzheimer mutation produces increased Aβ42 deposition and severe cerebellar pathology  Cynthia A.Lemere et al. 10/1996, Nature Medicine, 2-10, p1146-1150

17.  The presenilin hypothesis of Alzheimer’s disease: Evidence for a loss-of-function pathogenic mechanism Jie Shen & Raymond J. Kelleher III 01/09/2007 PNAS 104-2, p403-409

18.  https://en.wikipedia.org/wiki/Gabriel_Garcia_Marquez

19.  Review: A Twenty-First Century Scourge  The Wall Street Journal 11/14/2017

20.  Pioneering Alzheimer’s Study in Colombia Zeroes in on Enigmatic Protein    Nature 555, 567-568 (2018)

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