小小的肠道菌，竟是生酮饮食缓解癫痫发作的大功臣！

   导语  

最近几年，生酮饮食被时尚减肥界过度炒作，导致很多人的健康受到影响。生酮饮食的真正价值在于治疗神经系统疾病的临床应用。这种饮食模式用于治疗癫痫已经有超过80年的历史，然而其具体医学作用机制尚未明确。下文所介绍的一项最新研究提出，肠道微生物是生酮饮食“抗癫”的真正英雄。

撰文 | 王冠琳

制版 | 赵利

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生酮饮食与癫痫治疗

生酮饮食（Ketogenic-diet，简称KD）为高脂肪、低碳水化合物和适量蛋白质的饮食，因脂肪代谢会产生的大量酮体（主要包括乙酰乙酸、β羟基丁酸、丙酮）而得名。此前研究发现，模拟饥饿状态的生酮饮食能够有效缓解一系列神经系统疾病，包括老年痴呆（又称阿尔茨海默综合征）、自闭症、以及癫痫等，特别对难治性癫痫（即抗癫痫药物无法起作用的人群）有效。

癫痫（epilepsy ）主要指的是反复发作的大脑神经元的异常放电导致的大脑功能障碍，同时伴有昏厥、抽搐、心率失常等症状的一种慢性疾病。自1921年美国梅奥医院的Wilder医生首次将生酮饮食应用于治疗癫痫治疗以来，不同国家地区的大量研究都证实了生酮饮食是一种有效缓解癫痫的疗法，然而由于生酮饮食的副作用以及长期坚持的困难性，其治疗机制尚不明确。

今天，国际顶级学术期刊《细胞》杂志报道了来自加州大学洛杉矶分校的Hsiao教授研究组在癫痫小鼠模型中的新发现，生酮饮食会引起肠道定植的微生物菌群和数量发生变化，对其治疗效果至关重要。此外，他们还鉴定出了抗癫痫的“英雄”肠道细菌，深入研究了肠道微生物抗癫痫发生的代谢组学，该项工作首次将癫痫易感性和肠道微生物直接联系了起来。

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缓解癫痫的大功臣

首先，研究人员给癫痫模型小鼠分别饲喂了生酮饮食KD（脂肪和蛋白质的比例为6比1）和对照饮食CD（Control diet, 维生素和矿物质匹配的饮食），发现生酮饮食可以有效缓解小鼠癫痫症状。通过对肠道微生物进行测序，发现在不到第四天的时候，小鼠肠道微生物的种群和数量就发生了变化。

图 |生酮饮食组（KD）和对照饮食组（CD）的小鼠的肠道微生物种群和数量在不同时间点的变化 

（Olson et al.,2018）

那么，肠道微生物种群和数量的改变是否为生酮饮食抗癫痫的直接原因呢？

为了回答这个问题，研究人员给缺失肠道微生物的小鼠饲喂了同样的生酮食物，发现它们的癫痫症状并没有得到缓解。而如果采用菌群移植的方法，把饲喂生酮饮食的普通小鼠的肠道菌群移植到无菌小鼠的肠道，并饲喂生酮饮食，这些小鼠的癫痫症状竟然得到了缓解！ 另一项使用抗生素清除小鼠肠道微生物的实验得到了相似的结论。这表明肠道微生物对于减少癫痫症状必不可少。

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双菌相伴，一起抗癫

那么，有哪些“神奇”的肠道微生物在发挥作用呢？

通过对饲喂了生酮饮食的小鼠肠道微生物的种群进行基因测序，研究人员发现Akkermansia muciniphila和Parabacteroides菌属都和小鼠抵抗癫痫有关。有趣的是，研究发现，必须将这两种菌同时定植在癫痫小鼠体内，才能有效缓解癫痫！如果只接种其中的一种，则无法产生如此神奇的效果。

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如何抗癫

这些肠道微生物又是如何缓解癫痫的呢？

研究人员猜想肠道微生物可能影响了生酮饮食和对照饮食代谢产物的变化，于是对小鼠肠道、血清以及大脑分别进行了代谢组学的分析。研究人员分析了不同饮食条件下小鼠（饲喂对照食物的小鼠、饲喂生酮饮食的小鼠、清除肠道微生物之后饲喂生酮饮食的小鼠、定植Akkermansia muciniphila和Parabacteroides菌属且饲喂生酮饮食的小鼠）代谢产物的变化，发现，在饲喂生酮饮食以及存在关键肠道微生物的小鼠中，肠道和血清中和谷氨酰化相关的氨基酸等代谢产物浓度发生了不同程度的下降，而此前的研究中都表明谷氨类和谷氨酰类化合物和癫痫的发生相关。这表明在生酮饮食条件下，肠道微生物可能通过代谢产物特别是谷氨类氨基酸来发挥抗癫作用的。

由于大脑海马区是和癫痫发生直接相关的一个脑区，研究人员特别分析了海马区的抑制性神经递质γ-氨基丁酸（GABA）和兴奋性神经递质谷氨酸的浓度。GABA参与人体多个功能的调控，能够降低神经元活性，防止神经细胞过度兴奋。大脑GABA浓度过低时，会出现较强的神经活动，如焦虑情绪等。

分析发现，大脑海马区中的GABA和谷氨酸均有升高，GABA升高更多，所以GABA/谷氨酸的比例也升高，这表明肠道微生物缓解癫痫症状可能是因为抑制性/兴奋性神经递质比例增高的结果。

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临床研究有待深入

尽管本研究在小鼠模型中发现肠道微生物的变化是抗癫痫的主要因素，但在人体中是否也是这样还不是很清楚。 

2017年，我国深圳市儿童医院的研究人员对生酮饮食在婴儿癫痫中的作用开展了研究，发现癫痫婴儿和健康婴儿的肠道菌群结构明显不同，生酮饮食带来的肠道微生物群体结构发生了显著变化。

不过，肠道微生物的改变是否是生酮饮食缓解人类癫痫症状的直接原因，肠道微生物除了会影响海马区抑制性(GABA)/兴奋性神经递质的比例，是否还会影响其他区域的代谢物变化，仍需要更加深入的研究。

参考文献：

[1]. The Gut Microbiota Mediates the Anti-Seizure Effects of the Ketogenic Diet， Cell, 2018

[2]. Ketogenic diet poses a significant effect on imbalanced gut microbiota in infants with refractory epilepsy, World Journal of Gastroenterology, 2017 

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