▎医药观澜/报道
倒计时2天，由国际肺癌研究协会（IASLC）举办的第20届世界肺癌大会（WCLC）将于今年9月7日~10日在西班牙巴塞罗那召开。根据WCLC公布的最新会议摘要，一些由中国企业研发的抗肿瘤新药也即将登上这个舞台，包括多款小分子靶向药和PD-1抗体。肺癌是全球最常见的恶性肿瘤，也是中国第一大癌，其发病率和死亡率均居恶性肿瘤榜首。今天，我们就来盘点一下部分备受瞩目的中国抗癌药，能够给肺癌病人带来怎样的治疗效果。
正大天晴：安罗替尼（TKI）+ 信达生物：信迪利单抗（PD-1）
摘要标题：P1.04-02 EFFICACY AND SAFETY OF SINTILIMAB WITH ANLOTINIB AS FIRST-LINE THERAPY FOR ADVANCED NON-SMALL CELL LUNG CANCER (NSCLC)
安罗替尼是一款新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），是在已上市同类药物索拉非尼基础上改构而成，目前已被获批用于非小细胞肺癌和软组织肉瘤。信迪利单抗则是一款PD-1抗体，去年在中国获批用于经典型霍奇金淋巴瘤。
即将在WCLC公布数据的是一项评估信迪利单抗联合安罗替尼在未经治疗的晚期NSCLC患者的试验，这也是安罗替尼2期试验的一部分（NCT03628521）。该研究从2018年9月到2019年2月，共招募了22例未接受治疗的IIIB / IV期NSCLC患者，排除EGFR，ALK或ROS1突变的患者。
研究结果显示，15例受试者达到部分缓解（PR），7例达到疾病稳定（SD），客观缓解率（ORR）为68.2％，疾病控制率（DCR）为100％。在21名PD-L1可评估的患者中，PD-L1阳性的患者显示出更高的ORR。最常见的治疗相关不良事件（TRAE）有血尿，高尿酸血症，高血压，ALT增加和皮疹等，研究中发生两个3级TRAE，未见4/5级TRAE。
在这一中期分析中，信迪利单抗联合安罗替尼显示出较高的ORR和DCR，具有良好的耐受性，且显示出协同抗肿瘤作用。这为信迪利单抗联合安罗替尼的“去化疗”一线治疗NSCLC方案提供了新的证据，该组合有望在大样本中做进一步探索。
除了上述研究外，安罗替尼和信迪利单抗均有多项研究将在本次WCLC大会上展示最新结果。公开数据显示，信迪利单抗有超过20多个临床研究正在进行，其中8项是注册临床试验。该药与贝伐珠单抗生物类似药、化疗三药联用治疗NSCLC的3期试验已在今年7月完成了首例患者给药。安罗替尼同样继续在食管鳞癌、晚期甲状腺癌、肾细胞癌、结直肠癌、黑色素瘤等超10个癌种中进行试验。
摘要题目：OA02.03 THE THIRD GENERATION EGFR INHIBITOR (EGFR-TKI) HS-10296 IN ADVANCED NSCLC PATIENTS WITH RESISTANCE TO FIRST GENERATION EGFR-TKI
HS-10296属于口服、有效、高选择性的第三代EGFR激酶抑制剂，对EGFR敏感突变和T790M耐药突变的抑制作用强于对EGFR野生型的抑制，通过选择性抑制突变型EGFR从而避免了因野生型EGFR抑制而造成的毒副作用。目前，该药已完成1期临床研究，此次亮相WCLC的是该药用于EGFR T790M突变的NSCLC患者的一项1期临床试验结果。
研究共计纳入244名患者，均为确诊EGFR T790M阳性的局部晚期或转移（IIIB / IV期）NSCLC的患者。受试者在第一代EGFR-TKI治疗后给予110 mg HS-10296口服，每日一次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。
结果显示，在数据截止时，182名患者仍在接受治疗。中位随访时间为4.7个月。所有受试者中有160例通过独立评审委员会评价确认为部分缓解（PR），ORR为66.1％（95％CI：59.8~72.1），DCR为93.4％（95％CI：89.5~96.2）。最常见的不良反应有CK、AST、ALT增加，及瘙痒、皮疹等。30名患者报告了严重不良事件，其中19名被评估为可能与HS-10296治疗有关。
总体而言，HS-10296在第一代EGFR TKI治疗后进展的EGFR T790M阳性NSCLC患者中表现出良好的临床获益和最小的毒性。目前，该药正在开展一项与吉非替尼对比的3期研究，受试者为EGFR突变的晚期NSCLC患者。
摘要题目：MA14.05 A RANDOMIZED PHASE III TRIAL OF FRUQUINTINIB VERSUS PLACEBO IN PATIENTS WITH ADVANCED NON-SMALL CELL LUNG CANCER (FALUCA)
呋喹替尼是一种新型、高选择性抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)的小分子化合物，去年9月在中国被批准用于转移性结直肠癌（mCRC）患者，是和记黄埔医药的首款获批产品。此次将在WCLC上展示的是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的3期临床研究结果（FALUCA试验），比较呋喹替尼与安慰剂治疗二线系统性化疗后疾病进展或毒性不能耐受的晚期非鳞状细胞NSCLC患者的疗效和安全性。
在该研究中，共计527名受试者以2：1的比例随机分组，患者每日1次口服5mg的呋喹替尼或安慰剂，联合最佳支持治疗（best supportive care，BSC），用药3周停1周为一个治疗周期。截止2018年9月21日，呋喹替尼组中位OS为8.94个月，安慰剂组为10.38个月（95％CI：0.816~1.283；p=0.841）。呋喹替尼组中位PFS为3.68个月，对比安慰剂组的0.99个月有显著提高。呋喹替尼组ORR和DCR分别为13.8％和66.7％，安慰剂组分别为0.6％和24.9％（均p<0.001）。
尽管结果显示与安慰剂比较，呋喹替尼对总体生存期（OS）没有统计学意义上的明显改善，研究未能达到主要终点。不过，研究确认了包括PFS，ORR和DCR在内的次要终点的显著改善。同时，在该试验人群中，呋喹替尼的安全性也是可接受的，这与此前的2期研究结果一致。事后敏感性分析显示，患者在疾病进展后接受抗肿瘤治疗可能是导致本研究在主要终点失败的原因。
尽管FALUCA研究以失败告终，但和记黄埔医药已对呋喹替尼针对多种适应症做了布局，包括胃癌、肺癌、晚期胃或胃食管结合部（GEJ）腺癌等，以及与PD-1联合应用，后期仍值得关注。
摘要题目：OA03.01 A NON-RANDOMIZED, OPEN-LABEL, PROSPECTIVE, MULTICENTER STUDY OF APATINIB AS SECOND-LINE AND LATER-LINE THERAPY IN PATIENTS WITH ES-SCLC
阿帕替尼是一款抗血管生成的靶向药，通过高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，抑制酪氨酸激酶的生成从而抑制肿瘤组织新血管的生成，从而达到抗肿瘤目的的新药。小细胞肺癌（SCLC）约占肺癌病例总数的10%~15％，其在广泛期（ES）SCLC对一线化疗反应高，不过由于快速复发和对二线化疗的抗性，这类患者的5年生存率低于5％。此次阿帕替尼即将亮相WCLC的正是针对ES-SCLC患者的二线和后期治疗，共计入组了52名一线及以上化疗失败的患者。
数据显示，在36名疗效可评估的患者中，中位PFS为6.18个月（95％CI：3.26~7.99），中位OS未达到。接受阿帕替尼作为二线治疗的患者中，中位PFS为6.48个月。相比接受一线化疗少于6个月的患者，超过6个月的患者PFS和OS均有所延长。31名患者可用于肿瘤反应评估。ORR和DCR分别为19.35％和83.87％。在治疗期间，观察到96个不良事件。其中，3~4级不良反应为高血压，手足综合征，低血压和蛋白尿，这些患者均已通过减量和对症治疗得到了缓解。
该研究进一步证实了阿帕替尼对一线及以上化疗失败的SCLC患者有效，且不良反应可耐受。目前，该药在药物临床试验登记与信息公示平台共登记了20余项研究，适应症涉及肝癌、肺癌、结直肠癌、胆管癌、晚期软组织肉瘤、头颈部肿瘤、晚期骨肉瘤等。
除了上述几款新药外，来自中国药企开发的另外几款PD-1抗体新药也将纷纷亮相本次大会，包括恒瑞医药的卡瑞利珠单抗，君实生物的特瑞普利单抗，及百济神州的替雷利珠单抗。
其中，卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗晚期/转移性EGFR-/ALK-非鳞状非小细胞肺癌3期研究的中期分析数据显示，联合治疗组达到了试验的主要终点，另外几项次要终点均优于化疗组。摘要题目：OA04.03 A RANDOMIZED PHASE 3 STUDY OF CAMRELIZUMAB PLUS CHEMOTHERAPY AS 1ST LINE THERAPY FOR ADVANCED/METASTATIC NONSQUAMOUS NON-SMALL CELL LUNG CANCER
特瑞普利单抗在一项2期试验中，与化疗联合治疗EGFR突变且经EGFR TKI治疗失败的NSCLC患者。数据表明，特瑞普利单抗联合卡铂和培美曲塞已显示出良好的抗肿瘤功效，对于EGFR TKI治疗失败的EGFR突变晚期NSCLC患者具有一定耐受性，且安全性较好。君实生物将持续监测患者的安全性和有效性数据。摘要题目：MA11.06 A PII STUDY OF TORIPALIMAB, A PD-1 MAB, IN COMBINATION WITH CHEMOTHERAPY IN EGFR+ ADVANCED NSCLC PATIENTS FAILED TO PRIOR EGFR TKI THERAPIES
替雷利珠单抗在1期扩展试验中，表现为耐受性良好，在NSCLC患者中具有抗肿瘤活性。研究观察到6例部分缓解，23例疾病稳定，ORR为13％，DCR为63％。目前，百济神州正在中国提交该新药用于尿路上皮癌和经典型霍奇金淋巴瘤两项适应症的上市申请。摘要题目：P2.04-33 SINGLE-AGENT TISLELIZUMAB, AN ANTIPD-1 ANTIBODY: RESULTS FROM A PHASE 1 EXPANSION COHORT IN NSCLC PATIENTS
除此之外，来自基石药业的RET抑制剂BLU-667也将在大会上展示一项临床前研究结果。BLU-667的早期1期结果已证明在RET融合和RET突变体驱动的肿瘤中具有良好的临床活性。由于脑转移发生在多达一半的NSCLC患者中，研究者开发了几种RET驱动疾病的临床前颅内模型，并证明BLU-667在这种情况下具有强大的活性。这些数据表明BLU-667有望作为RET融合NSCLC的研究药物，而无论肿瘤是否存在脑转移。摘要标题：P2.03-44 BLU-667 DEMONSTRATES ROBUST ACTIVITY IN RET FUSION-DRIVEN INTRACRANIAL TUMOR MODELS
2019世界肺癌大会即将在本周六拉开序幕，我们非常高兴见证了来自中国的创新逐步登上国际舞台，并有机会造福全球患者。期待在本次大会上能听到更多中国药企的声音，看到更多来自中国的新药展示它们的亮眼数据。欢迎扫码关注“医药观澜”微信公众号，了解更多中国医药创新动态。
参考资料：
[1]2019 World Conference on Lung Cancer Abstract Book. Retrieved Sep 4, 2019, from https://wclc2019.iaslc.org/onsite-information/