TROP-2全称为人滋养细胞表面抗原，由于其在多种实体肿瘤中高表达，已成为研究人员开发抗体偶联药物的新靶点。目前，全球尚无靶向TROP-2的抗体偶联药物（ADC）获批上市，但是近日该靶点领域迎来了重大研发进展。4月6日，Immunomedics公司宣布，其开发的靶向TROP-2的在研抗体偶联药物sacituzumab govitecan在治疗转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）患者的3期临床试验中表现出了优异的疗效，独立数据监测委员会（DMC）已建议提前结束这项试验。美国FDA预计将于今年6月对该药的上市申请做出回复。如果获批，sacituzumab govitecan将成为首款获得FDA批准上市的靶向TROP-2的抗体偶联药物。全球范围内，已有多家医药企业在开发以TROP-2为靶点的抗体偶联药物，包括多家中国公司。本文中，我们汇总了几款此类药物的信息，供大家参阅。TROP-2属于TACSTD家族，是由TACSTD2基因编码表达的细胞表面糖蛋白，又名肿瘤相关钙离子信号转导子2（TACSTD2）、表皮糖蛋白1（EGP-1）、胃肠肿瘤相关抗原（GA733-1）、表面标志物1（M1S1）。研究人员对Trop-2的表达、作用和功能的关注由来已久。在1990年左右，研究人员已经发现抗Trop-2单克隆抗体可以与许多不同的癌症类型结合。研究发现，与正常组织相比，TROP-2在各种人类上皮癌中表达更高，包括乳腺癌、肺癌、胃癌、结肠直肠癌、胰腺癌、前列腺癌、宫颈癌、头颈癌和卵巢癌等。Trop-2的过表达在肿瘤生长过程中起着关键作用。此外，在乳腺癌等几种癌症中，Trop-2的高表达还被发现与更具侵袭性的疾病和预后不良相关。例如，在浸润性导管癌乳腺癌患者中，Trop-2 mRNA表达的增加是生存期较差和淋巴结转移的强预测因子，而Kaplan-Meier生存曲线还显示，Trop-2表达高的乳腺癌患者生存期明显较短。由于TROP-2在多种实体肿瘤中高表达的特性，目前它已成为研究人员开发ADC的新靶点。ADC已被视为对付癌症的新利器 ，由于其具有精准治疗的特性，被誉为“生物导弹”。目前，全球已有7款ADC获批上市，但尚未有靶向TROP-2的抗体偶联药物获批。多家企业在开发抗TROP-2的ADC，中国公司也有参与目前，多家医药企业在开发以TROP-2为靶点的抗体偶联药物，其中包括百奥泰、科伦药业、多禧生物等中国公司。以下，我们分享几款靶向TROP-2的在研抗体偶联药物的信息，供大家参阅。1、药物名称：sacituzumab govitecanSacituzumab govitecan是Immunomedics公司开发的一款ADC，由靶向TROP-2的抗体与化疗药物伊利替康（irinotecan）的活性代谢物SN-38连接构成。它能够通过与TROP-2蛋白相结合，将化疗药物伊利替康的活性代谢物递送到癌细胞内部。今年2月，美国FDA已授予sacituzumab govitecan突破性疗法认定，用于治疗转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）患者。三阴性乳腺癌因雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体2（HER2）表达均为阴性而得名，是乳腺癌中最难治的类型。Immunomedics公司于4月6日宣布，由于sacituzumab govitecan在治疗mTNBC患者的3期试验ASCENT中表现出优异的疗效，独立数据监测委员会（DMC）建议提前结束这一试验。ASCENT研究旨在评估sacituzumab govitecan治疗mTNBC患者的安全性和有效性。目前，美国FDA正在重新审评该药物的上市申请，预计将于今年6月做出回复。新闻稿指出，sacituzumab govitecan有望成为首款获得FDA批准用于治疗mTNBC的抗体偶联药物。值得一提的是，2019年4月，康桥资本（C-Bridge Capital）投资建立的Everest Medicines公司，通过与Immunomedics公司达成一项高达8.35亿美元的许可协议，获得了sacituzumab govitecan在大中华区、韩国及一些东南亚国家和地区的独家开发、注册和商业化权益。
DS-1062是第一三共采用专有的DXd ADC技术，开发的一款抗体偶联药物，由靶向Trop2蛋白的单克隆抗体与DXd连接而成。TROP2是一种跨膜糖蛋白，在包括NSCLC在内的多种实体肿瘤中均有高度表达。对合成DS-1062的偶联技术的优化让它的药物抗体比例（DAR）大部分为4，从而提高了它的安全性。目前，第一三共正在开发DS-1062用于治疗NSCLC等。
在2019年世界肺癌大会上公布的1期剂量递增临床试验数据表明，接受推荐治疗剂量治疗的7名复发/难治性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，5名获得部分缓解，2名处于疾病稳定状态，6名患者仍然在接受治疗。而包含更多NSCLC患者的最新数据表明，DS-1062表现出良好的剂量依赖性抗癌活性。随着剂量的升高，更多NSCLC患者的肿瘤得到缩小。值得注意的是，这些患者已经接受过包括EGFR抑制剂、ALK抑制剂和免疫检查点抑制剂在内的标准疗法的治疗，属于非常难治的患者类型。第一三共计划在2020年启动两项2期临床试验，检验这一ADC在治疗经治NSCLC患者时的疗效。
BAT8003是百奥泰开发的一种靶向Trop2的抗体药物偶联物，是由糖基化修饰重组人源化抗Trop2抗体BAT0808通过稳定的硫醚键与药物连接子Batansine进行共价连接而成。该产品主要用于Trop2阳性晚期实体瘤的治疗，主要包括乳腺癌、非小细胞肺癌和尿路上皮癌等。目前BAT8003已经获得中国国家药监局的临床批件，正在开展临床1期试验。
SKB264是科伦药业开发的一款靶向TROP-2的抗体偶联药物。TROP-2在多种上皮来源肿瘤中高表达，SKB264可通过新型偶联方式实现高毒素负载，拟用于恶性肿瘤治疗。非临床研究数据表明，在TROP-2阳性的乳腺癌、胃癌、肺癌和结直肠癌动物模型中，SKB264不仅具有显著的抗肿瘤活性，而且兼具良好的安全性和耐受性。目前全球尚无同靶点的药物上市。SKB264已在美国获批临床，并已在中国提交临床试验申请。
DAC-002是杭州多禧生物研发的一款抗体偶联药物，由重组人源化抗Trop2单抗和Tub196偶联剂组成，拟用于治疗Trop2阳性三阴性乳腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌等实体肿瘤。杭州多禧生物已在中国提交了DAC-002的临床试验申请。值得注意的是，君实生物在2019年12月与多禧生物达成合作，获得了DAC-002在除日本、韩国外的全部亚洲国家及区域的独家开发及商业化权益。欢迎扫码关注“医药观澜”微信公众号，了解更多中国医药创新动态。参考资料：
[1]Goldenberg, et al. (2015). Trop-2 is a novel target for solid cancer therapy with sacituzumab govitecan (IMMU-132), an antibody-drug conjugate (ADC)*. Oncotarget. doi:10.18632/oncotarget.4318
[2] Daiichi Sankyo R&D Day 2019. Retrieved December 17, 2019, from https://www.daiichisankyo.com/media_investors/investor_relations/ir_calendar/files/005462/R&D%20Day2019_E1.pdf
[3] IMMUNOMEDICS ANNOUNCES ASCENT STUDY TO BE STOPPED FOR COMPELLING EFFICACY. Retrieved 2020-04-06, from https://finance.yahoo.com/news/immunomedics-announces-ascent-study-stopped-120010868.html注：本文旨在介绍医药健康研究进展，不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。