▎药明康德内容团队报道
脱发已成为很多人的噩梦。根据中国国家卫健委2020年发布的数据，中国有超过2.5亿人受脱发困扰，平均每6人中有1人脱发。不过俗话说得好，地中海不是一天形成的，发凉的头皮也不是突然就秃了。家族遗传、雄激素分泌异常、营养不良等多种原因都会引起脱发，而目前为止，除了植发，似乎没有一款治疗脱发的特效药。近年来，科学家们以斑秃作为脱发治疗的一个突破口，对它的发病机制进行深入研究，并正在临床研究中验证一类称为JAK抑制剂的治疗效果。试验结果不负众望，其中礼来（Eli Lilly and Company）/Incyte公司和辉瑞（Pfizer）的在研产品均在治疗斑秃患者的3期试验中显示可以成功促进头发再生，来自中国生物医药公司泽璟制药、瑞石生物的JAK抑制剂也纷纷在2期试验中取得积极结果。本文中，我们就来看看斑秃的病理生理学，以及目前在研JAK抑制剂的临床进展。
斑秃（alopecia areata，AA）是全球发病率较高的一种脱发症状。这种疾病的临床表现为突然的、不明原因的局部性或者全部性脱发，并同时形成显著斑块状脱发，易对患者造成沉重的精神负担。斑秃症状经常在儿童时期就会首次发作，任何年龄、性别和种族的人群都可能患上斑秃。公开资料显示，目前斑秃的治疗手段有限，尚无特效治疗的获批药物。为什么会出现斑秃呢？研究表明，斑秃是一种由免疫介导的过程引起的自身免疫性疾病，包括毛囊上皮细胞失去免疫豁免（immune privilege），以及1型主要组织相容性复合体（MHC）表达，为自身反应性T细胞提供抗原。在组织学上，毛囊球周T细胞浸润主要是CD8+ NKG2D+ T细胞。NKG2D（自然杀伤细胞2组成员D）是一种重要的激活受体，其NKG2D配体通过阻止细胞内蛋白质的降解，在NK、γδ+和CD8+T细胞介导的转化细胞的免疫应答中起着重要作用。除了细胞浸润外，科学家们还在斑秃患者中观察到炎症介质的增加，最显著的是干扰素（IFN）-γ和白细胞介素（IL）-15，它们是依赖JAK-STAT通路激活和增殖自身反应性T细胞的细胞因子。由于免疫系统对毛囊上皮细胞的攻击，导致毛囊营养不良并提前进入退行期，从而导致脱发和脱发的临床表现。不过在这个过程中，毛囊干细胞通常不被靶向，因此毛囊可以通过自发缓解或有效治疗，从而保持未来再生头发的能力。
▲注：A、斑秃毛囊中退行期的过早诱导导致脱发；B、通过JAK抑制阻断免疫级联反应来维持正常的头发周期（图片来源：参考资料[1]）
JAK（Janus kinase）是细胞质酪氨酸激酶家族的一员，共有JAK1、JAK2、JAK3、TYK2四种亚型。它们在多种I型和II型细胞因子受体的信号级联中具有重要的作用，由JAK介导的信号通路与细胞增殖、分化、凋亡以及炎症等过程有关。这些细胞因子或生长因子与细胞膜上相应的受体结合形成二聚体，使得胞质内JAKs发生聚集，临近的JAKs互相磷酸化而被激活。由JAK介导的信号通路包括JAK-STAT通路、MAPK通路和P13k-AKT通路等。其中，由于参与斑秃发病机制的许多细胞因子都依赖于JAK-STAT信号传导，如IL-2、IL-7、IL-15、IL-21和IFN-γ，因此JAK-STAT被认为是斑秃治疗中有吸引力的一个信号通路。目前，临床上已成功开发出多款JAK抑制剂，获批适应症包括骨髓纤维化、类风湿关节炎（RA）、骨髓纤维化、银屑病关节炎、溃疡性结肠炎、移植物抗宿主病等。同时，JAK抑制剂也被业内认为是斑秃治疗中，有望首先获得突破的一类疗法。其中，礼来和Incyte公司合作开发的巴瑞替尼（baricitinib）有望在今年下半年向美国FDA提交治疗斑秃的补充新药申请（sNDA），另外还有多款JAK抑制剂也在治疗斑秃的临床试验中接连取得积极进展并进入后期临床。下面，我们将介绍部分进展较快且备受关注的产品。巴瑞替尼是一款口服JAK抑制剂，能够抑制所有的JAK酶，对JAK1、JAK2和TYK2的抑制能力更高。此前，它已在美国获批用于类风湿性关节炎治疗，并获得FDA授予治疗斑秃的突破性疗法认定。它还在两项3期临床试验BRAVE-AA1和BRAVE-AA2中达到主要终点，在治疗36周后显著改善严重斑秃患者的头皮毛发再生。礼来和Incyte公司计划在今年下半年向美国FDA递交监管申请，巴瑞替尼有潜力成为首款FDA批准的斑秃疗法。根据今年10月发布的最新分析数据，在BRAVE-AA1试验中，接受剂量为4 mg巴瑞替尼治疗的患者，最早在16周时头皮毛发再生获得统计显著改善，18.5%的患者（vs 对照组4.2%）达到头皮毛发覆盖面积80%以上的标准。在BRAVE-AA2试验中，接受剂量为4 mg巴瑞替尼治疗的患者，最早在24周时头皮毛发再生获得统计显著改善，28.2%患者（vs 对照组1.3%）头皮毛发覆盖率超过80%。这些患者在接受治疗之前平均头皮毛发覆盖率只有14.5%，他们中很多人已经患病十多年。Ritlecitinib（PF-06651600）是一款每日给药一次的口服特异性JAK3/TEC抑制剂。它能够抑制IL-15和CD-8细胞因子的信号传导，这两款细胞因子是驱动免疫系统杀伤毛囊细胞的重要因素。此前，该产品治疗斑秃的适应症已先后被FDA授予突破性疗法认定，及中国国家药监局（NMPA）纳入突破性治疗品种。目前，ritlecitinib正在成人和青少年斑秃受试者中开展3期国际多中心长期研究。2021年8月，辉瑞宣布ritlecitinib在治疗斑秃患者的2b/3期ALLEGRO临床试验中获得积极顶线结果。该试验包含718名12岁及以上的斑秃患者，所有患者入组时斑秃导致至少50%的头皮脱发。数据显示，两种剂量的ritlecitinib（50 mg和30 mg）均达到了改善头皮毛发再生的主要疗效终点。即治疗6个月后，ritlecitinib组头皮毛发脱落≤20%的患者比例显著性高于安慰剂组。3、Concert Pharmaceuticals：CTP-543CTP-543是JAK1和JAK2的口服选择性抑制剂。它是一种氘代鲁索替尼（ruxolitinib），通过将化合物中的氢原子替换成重氢原子，可以增强药物的治疗特性，例如提高在体内的半衰期，改进口服利用度，改善安全性特征等等。此前，CTP-543已经获得FDA授予治疗斑秃的突破性疗法认定和快速通道资格。在一项随机双盲、含安慰剂对照的2期临床试验中，CTP-543已获得治疗中重度斑秃患者的积极数据。研究显示，接受CTP-543（8 mg，每日2次；或12 mg，每日2次）治疗的患者达到了主要疗效终点。根据脱发严重程度评分（SALT）测量，在24周时与基线相比，治疗组脱发严重程度改善超过50%的患者比例显著优于安慰剂。目前，CTP-543正在3期临床试验中，以评估其在中度至重度斑秃成年患者中的疗效和安全性。杰克替尼是一种小分子JAK激酶抑制剂，可抑制JAK1、JAK2和JAK3。它能有效的抑制JAK信号通路的激活，抑制STAT磷酸化，从而抑制STAT调节的下游基因表达。今年6月，泽璟制药已启动一项盐酸杰克替尼片治疗重症斑秃的3期临床试验。2021年10月，杰克替尼片治疗重度斑秃的2期临床研究结果入选第30届欧洲皮肤与性病学会（EVDA）的口头报告。研究结果显示：82例完成24周疗效评价的受试者中，杰克替尼50mg每天两次、150mg每天一次和200mg每天一次三组的有效率分别为59.2%、63.3%和60.0%；各组在第24周SALT评分相对基线的中位变化分别为52.25%、58.13%和54.33%；包括未完成24周疗效评价的111例受试者，三组总体有效率则分别为50.0%、48.7%和37.5%。各剂量组的耐受性和安全性良好。SHR0302是由恒瑞医药子公司瑞石生物开发的一款选择性JAK1抑制剂。早期研究表明，这款在研药物对JAK1的抑制性与JAK2相比有着超过15倍的高选择性，与泛JAK抑制剂相比有望提供更好的安全性和有效性。2021年8月，瑞石生物宣布SHR0302治疗成人斑秃的2期临床获积极结果。试验中，两种剂量（8 mg和4 mg）的SHR0302均达到了主要终点，即与安慰剂相比，评估脱发严重程度的SALT评分显示出具有统计学显著性和临床意义的改善。同时，候选药表现出良好的耐受性，安全性特征与其他JAK1抑制剂一致。下一步该公司将推进SHR0302进入3期试验。这些在研新药在临床试验中取得的积极进展，对斑秃患者而言是一个激动人心的消息，因为随着我们对这种疾病复杂病理生理学的理解不断加深，人们越来越关注靶向疗法的开发，并且正急切等待这些研究结果，以确定这种疗法在斑秃人群中的有效性和安全性。我们也希望这些JAK抑制剂能在临床试验中取得更多成果，早日为斑秃患者带来治疗希望。[1]Crowley EL, Fine SC, Katipunan KK, Gooderham MJ. The Use of Janus Kinase Inhibitors in Alopecia Areata: A Review of the Literature. J Cutan Med Surg. 2019 May/Jun;23(3):289-297. doi: 10.1177/1203475418824079. Epub 2019 Jan 28. PMID: 30688081.[2] OLUMIANT® Significantly Improved Hair Regrowth to At Least 80% Scalp Coverage as Early as 24 Weeks Across First Completed Phase 3 Studies for Alopecia Areata. Retrieved September 30, 2021, from https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/olumiantr-significantly-improved-hair-regrowth-least-80-scalp [3] Pfizer Announces Positive Top-Line Results From Phase 2b/3 Trial Of Ritlecitinib In Alopecia Areata. Retrieved August 4, 2021, from https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-announces-positive-top-line-results-phase-2b3-trial
[4] CONCERT PHARMACEUTICALS RECEIVES FDA BREAKTHROUGH THERAPY DESIGNATION FOR CTP-543 FOR THE TREATMENT OF ALOPECIA AREATA. Retrieved July 8, 2020, from https://ir.concertpharma.com/news-releases/news-release-details/concert-pharmaceuticals-receives-fda-breakthrough-therapy
[5]2021 EADV口头报告 I 盐酸杰克替尼片治疗重症斑秃II期临床研究结果重磅公布. Retrieved Oct 12, 2021, from https://www.zelgen.com/xinwenzhongxin/2021/10-12/256.html
[5] Reistone Announces Positive Topline Phase 2 Results for SHR0302, a Selective JAK1 Inhibitor, for Treatment of Patients with Alopecia Areata. Retrieved August 24, 2021, from https://www.prnewswire.com/news-releases/reistone-announces-positive-topline-phase-2-results-for-shr0302-a-selective-jak1-inhibitor-for-treatment-of-patients-with-alopecia-areata-301360967.html
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