立凌生物创始人王文博博士：未来十年，TCR疗法有望百花齐放，引领下一波新药浪潮！
▎药明康德内容团队报道
近年来，基于TCR（T cell receptor）的疗法在历经多年的技术积淀后，开始逐渐迎来研究成果。尤其是2022年1月，全球首款TCR疗法同时也是首款TCR蛋白药物获美国FDA批准上市，为科学家们探索TCR疗法的更多治疗潜力开启了大门。
TCR是存在于T细胞表面的一种能够识别和结合蛋白质抗原的特异性受体，为所有T细胞的特征性标志。TCR疗法因具有治疗CAR-T难以攻克的实体瘤等疾病的潜力，已被行业寄予厚望。当前，一些中国创新药公司也在开发TCR疗法，立凌生物就是其中一家。立凌生物成立于2020年，聚焦于细胞内靶点，致力于研发个体化TCR-T细胞疗法和TCR双抗药物。2022年11月，立凌生物宣布完成数千万元人民币天使轮融资，由薄荷天使基金和元生创投共同投资。
立凌生物的研发管线和技术平台有哪些优势？它们有望解决目前肿瘤治疗中的哪些难题？未来10年，TCR疗法领域又有望迎来哪些里程碑进展？带着这些问题，药明康德内容团队于近日专访了立凌生物创始人兼首席执行官（CEO）王文博博士。王文博博士曾在德国癌症研究中心（DKFZ）、美国Jackson Lab、CAR-T细胞疗法先驱Carl June教授实验室、上海瑞金医院等科研、临床机构及Biotech公司任职，在生物医药领域拥有十余年的研究经验。
药明康德内容团队：您为什么会选择在TCR疗法领域创业？
王文博博士：我在博士后期间有幸去了宾夕法尼亚大学Carl June教授实验室，从事TCR相关研究工作。后来，我又在上海瑞金医院国家转化医学研究中心和创业公司主导了多项TCR-T细胞和TCR工程改造的基础和应用研究。我自己非常看好TCR疗法的前景，加上自己这些年在TCR相关领域拥有比较深厚的积累，所以就决定在TCR疗法领域创业。
选择个体化TCR-T细胞疗法和TCR双抗作为公司的主要研发方向主要是基于以下两方面的考量：众所周知，TCR疗法研发的一大瓶颈是可选择的靶点有限，因此立凌生物选择从事个体化TCR-T细胞疗法，简单说就是为每个患者构建自己独特的TCR-T细胞，不再受靶点限制，同时有望应用于更多的肿瘤患者；至于TCR双抗或者说TCR蛋白药物，这类产品具有通用、现货、成本低等诸多优点，有望解决TCR-T疗法的可及性问题。
药明康德内容团队：立凌生物的技术和产品管线有何优势？它们有望解决目前实体瘤临床治疗中的哪些难题？
王文博博士：开发TCR疗法首先需要能够筛选到特异性TCR，而TCR筛选和克隆对技术的要求很高。我在创业之初就带领团队搭建了TCR筛选和克隆技术平台。目前，立凌生物已经开发了一套快速、高效且精准的TCR筛选平台和克隆技术，能够将筛选周期由常规的约两个月缩短至约3周，有效解决序列筛选和克隆耗时长和通量低的问题，为后续TCR药物研发奠定坚实的基础。
其次，与常见的膜蛋白类新药研发相比，TCR新药研发对模型评价体系要求更高，且更复杂和困难。立凌生物也建立了TCR相关药物模型评价体系，包括不同的体外和体内模型，能很好地判断TCR的亲和力、专一性和生物学功能。这些评价体系已经过我们的项目验证，具有很好的重复性和稳定性。以此为基础，立凌生物还延伸出下游产品端多个核心技术平台，支撑和加速公司个体化TCR-T、TCR相关蛋白药物以及下一代TCR疗法等的研发进程。
基于上述技术平台，立凌生物已搭建差异化且具有优势的研发管线。目前，针对头颈部肿瘤的个体化TCR-T细胞疗法已经完成体外和动物体内概念验证，即将进入研究者发起的临床研究（IIT）。该疗法没有靶点限制，并且可以实现多靶向。在TCR蛋白药物方向，我们也开发了多款候选药物，包括：靶向PRAME的TCR蛋白药，该产品具有治疗卵巢癌等多种实体肿瘤的潜力；以及治疗病毒感染性疾病的多条TCR蛋白药管线，有望让慢性病毒感染患者实现功能性治愈。
药明康德内容团队：要实现贵公司在研产品的全部潜力，还有哪些关键挑战？以及有哪些潜在的解决方案？
王文博博士：开发TCR新药的挑战还有很多。针对我们的在研产品，总的来说有以下两方面挑战。
1）打开个体化TCR-T细胞疗法的“肿瘤盲盒”。我们知道，肿瘤患者体内存在可以杀伤肿瘤的肿瘤反应性T细胞，然而对于这种T细胞有多少、它们都在哪里，以及它们的TCR是什么等，我们目前仍未完全研究清楚。因此，创新药公司需要结合基础研究，打开“肿瘤盲盒”，总结出规律，筛选出标志物，从而更好地理解和利用肿瘤反应性T细胞杀伤肿瘤。立凌生物目前已和中国多家三甲医院建立肿瘤功能免疫组库技术平台，旨在找到更好的标志物、新TCR、新靶点，同时也能开发下一代TCR相关药物。
同时，我们还需要更加深刻地理解肿瘤免疫微环境。晚期实体肿瘤往往都构建了复杂的肿瘤微环境，导致包括细胞在内的药物无法进入，需要借助其它手段攻克这一难题。未来个体化TCR-T疗法需要探索如何和其它疗法联合使用，才能在临床应用中实现更好的治疗效果。
2）找到合适的TCR蛋白药物的“合金弹头”和有效载荷（payload）。TCR利用α和β肽链构成的异元二聚体来识别由主要组织相容性复合体（MHC）呈现在细胞表面的多肽片段（pMHC）。由于pMHC靶点表达丰度很低，且靶点结构具有很强的相似性，因此开发亲和力合适并且专一性强的“弹头”非常关键，而这就需要经验丰富的蛋白质工程专家开展更多更复杂的工作，对初筛分子进行结构优化。立凌生物的做法是组建在TCR和蛋白质工程改造领域拥有丰富经验的核心团队，在临床前候选化合物（PCC）分子确定上精益求精，确保找到最好的分子，避免在错误的方向上研发。
此外，目前TCR蛋白药物主流的有效载荷是靶向CD3的抗体，后者对CD3一端的结合不会区分CD4和CD8细胞，也不会区分T细胞亚型，理论上抑制性T细胞也会被招募和激活。这类疗法未来的趋势是对T细胞的选择更加特异，只识别效应T细胞，同时也可以采用一些策略提前将抑制性T细胞下调。当然，有效载荷部分在未来还可以探索使用介导抗体依赖细胞介导（ADCC）和补体依赖的细胞毒性作用（CDC）的Fc片段，或化学毒素等。
药明康德内容团队：创业以来您和团队遇到的最大的内外部挑战是什么？您计划如何解决？
王文博博士：主要的挑战是融资，这也是很多初创型Biotech公司的共同挑战。对此，我们目前的解决方案主要有四点：首先是提高研发效率，以尽可能少的投入获得尽可能多的产出；第二，开源节流，争取各种政策支持，同时努力创造一些现金流；第三是加强合作，通过项目授权合作获得一些收入；最后也是最重要的，还是要积极融资。我相信只要做的事情真正有价值，公司一定会得到投资人的支持。
药明康德内容团队：未来几年，预期立凌生物的在研发管线会迎来哪些里程碑进展？
王文博博士：立凌生物个体化TCR-T细胞疗法的首个适应症头颈部肿瘤已经在合作医院准备提交临床研究伦理审核，未来几年将进入IIT和IND阶段。后续，我们还会将该疗法拓展到更多的适应症，最终目标是使个体化TCR-T成为一种标准的癌症治疗手段；在TCR蛋白药物领域，立凌生物未来几年将迎来1~2个IND批件，同时有望在中国患者中得到积极的药效数据。同时我们将继续探索有价值的靶点，建立更加丰富TCR蛋白药物研发管线。此外，我们还希望能够和大型医药公司建立研发合作，进行技术和项目授权。
药明康德内容团队：您如何看待“合作”在当下生物医药创新生态中的作用和影响？具体到TCR疗法领域，您觉得合作主要体现在哪些方面？以及最需要怎样的合作，以更好地促进创新？
王文博博士：随着中国生物医药创新生态圈的成熟，涌现出了越来越多的Biotech公司。而合作的重要性也愈发凸显，合作甚至并购都将是大势所趋，尤其是Biotech公司和大型药企之间。我认为好的合作需要相互理解和信任，同时双方都将重点放在项目本身，而不是怎样去讲一个美好的故事。对于创新型Biotech，要拿出创新且差异化的候选产品，并展示相关的临床数据。对于大型药企，面对TCR等技术门槛高、专业从业人员数量少的领域，也需要多投入精力寻找并识别好的项目。
立凌生物自身定位是小型Biotech公司，我们擅长利用自己的优势研发出原创且具差异化的PCC分子，后续需要借助大型医药公司的力量共同开发出成熟的药物，惠及患者。
药明康德内容团队：在TCR疗法领域，您认为未来10年会迎来哪些变革性疗法？
王文博博士：TCR最大的优势就是每个患者体内都有，利用患者体内自身的TCR治疗患者是一种非常有临床价值的疗法。我相信未来该领域一定会出现成熟的、可及性高的个体化TCR疗法。而TCR相关的蛋白药物已经获得批准上市并实现商业化，我预计这类药物一定能在未来10年迎来快速发展，会有至少2~3个产品获FDA批准上市。此外，TCR双抗、类TCR双抗、TCR ADC、类TCR ADC以及其它多种多样的TCR相关蛋白药都有可能异军突起。我希望未来十年，TCR能够像抗体一样形成多种多样的成药形式，百花齐放，引领下一波创新药浪潮。
药明康德内容团队：您如何看待当前中国医药的创新趋势？创新机会在哪里？
王文博博士：未来，开发“first-in-class”新药或者“best-in-class”新药是必然趋势，而真正好的创新机会将变得非常少且门槛很高，同时对初创公司团队和技术平台的要求也将越来越高。至于创新机会，我个人认为应该是在医院、临床和转化医学研究中，这些地方有大量尚未被充分利用的临床资源。当然，在此基础上，创始人自己的想法和眼界也很重要，如此方能发现独特且差异化的创新机会。
药明康德内容团队：作为中国创新药领域的创业者，您还有哪些观点和声音希望向业界传递？
王文博博士：在中国创新药领域，几年前的投资热度和浪潮已经结束了，投资逻辑在变，创业逻辑也在变。未来我认为创业者们需要更多的创业模式，比如“低成本”创业模式，即通过种子轮资金、入驻条件完备的孵化器、低成本早期测试等方式尽快验证一些早期想法。如果已经证明此路不通，那就需要果断结束项目，及时总结成果，避免资源浪费。我们需要适应新的逻辑，并回归理性和初心，踏实专注在创新本身。同时我坚信创新药是朝阳产业，这个领域会在未来一波又一波的浪潮中逐渐向前发展，会有低潮，但也一定会有很多弄潮儿踏着下一波浪潮而来。
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