大肠癌近期高分研究，国内成果颇丰！| 热心肠日报

今天是第954期日报。

张泽民+欧阳文军+申占龙：全面剖析结直肠癌微环境中的T细胞

Nature[IF:41.577]

① 基于结直肠癌（CRC）患者的1.1万个T细胞的转录组及T细胞受体（TCR），对20个T细胞亚群的组织分布、克隆扩增、迁移和状态转化进行定量分析；② CD8+效应记忆T细胞可转化为效应或耗竭性T细胞，后两者呈现高度克隆扩增，TCR影响该转化过程；③ 肿瘤浸润Treg细胞多具有独特TCR，提示其具有识别肿瘤相关抗原及局部扩增的能力；④ CXCL13+ BHLHE40+ TH1样细胞在微卫星不稳定患者肿瘤中富集并高表达IGFLR1，可能与较好的免疫检查点抑制剂应答相关。

Lineage tracking reveals dynamic relationships of T cells in colorectal cancer
10-29, doi: 10.1038/s41586-018-0694-x

【主编评语】来自北京大学张泽民、美国安进公司欧阳文军、北京大学人民医院申占龙团队合作在Nature上发表的一项重要研究，从来自12名结直肠癌患者中获取了11138个T细胞，基于转录组及T细胞受体鉴定出了20个T细胞亚群（8个CD8+，12个CD4+），并对这些亚群的组织分布、克隆扩增、迁移和状态转化进行了定量分析。同时，通过对不同亚型的结直肠癌患者的T细胞进行对比，发现了一群与免疫检查点抑制剂治疗应答相关的T细胞。（@沈志勋）

付卫+汤富酬+乔杰等：单细胞三重组学测序解析结直肠癌

Science[IF:41.058]

① 用单细胞三重组学测序技术，分析结直肠癌（CRC）原发和转移瘤约1900个细胞的基因组、转录组和甲基化组，对肿瘤细胞进行谱系追踪；② CRC细胞DNA甲基化水平普遍低于癌旁正常细胞，且有很大异质性，单个遗传谱系有一致的DNA甲基化谱，基因表达水平与启动子区DNA甲基化负相关、与基因区DNA甲基化正相关；③ CRC细胞的DNA去甲基化程度与癌旁正常细胞中相应基因组区域的DNA甲基化水平正相关，染色体的DNA去甲基化与基因组不稳定性存在关联。

Single-cell multiomics sequencing and analyses of human colorectal cancer
11-30, doi: 10.1126/science.aao3791

【主编评语】北医三院付卫、汤富酬和乔杰与团队共同完成的研究，近期在Science发表。该研究通过单细胞三重组学测序技术，对结直肠癌（CRC）细胞在单细胞层面进行基因组、甲基化组和转录组分析，构建癌细胞的遗传谱系，揭示了CRC的内部异质性，以及基因组、甲基化组和转录组间的关联，为预测CRC耐药性、指导靶向和免疫治疗等奠定基础。（@mildbreeze）

胡卓伟等：TRIB3促进大肠癌的机制

Gastroenterology[IF:20.773]

① 假激酶TRIB3过表达，可加速致癌物诱导或APC突变驱动的小鼠结直肠癌（CRC）；② 基因表达和类器官试验表明，TRIB3过表达可增强CRC癌症干细胞的特性；③ 这些作用依赖于β-catenin，TRIB3可与β-catenin和TCF4形成复合体，并增强其转录活性，TRIB3的表达与β-catenin活性间存在正反馈调控;④ 用与β-catenin结合的多肽破坏其与TRIB3和TCF4的互作，可抑制CRC的干细胞特性、减缓CRC进展、延长小鼠生存期。

TRIB3 Interacts with Beta-catenin and TCF4 to Increase Stem Cell Features of Colorectal Cancer Stem Cells and Tumorigenesis
10-23, doi: 10.1053/j.gastro.2018.10.031

【主编评语】中国医学科学院北京协和医学院胡卓伟团队主导的研究，近期在Gastroenterology发表，通过小鼠、细胞和类器官等模型和方法，鉴定出假激酶TRIB3在结直肠癌中的重要作用。该研究发现TRIB3与Wnt信号通路中的beta-catenin和TCF4互作，可增强结直肠癌（CRC）中的癌症干细胞特性，促进CRC进展；阻断TRIB3活性是CRC的潜在治疗策略。（@mildbreeze）

俞春东+李文岗：组蛋白脱甲基酶JMJD2D在大肠癌中的作用

Gastroenterology[IF:20.773]

① 赖氨酸脱甲基酶4D（JMJD2D）水平在人结直肠肿瘤中显著升高，与增殖细胞核抗原水平相关；② 敲低JMJD2D在模型小鼠中的表达，可减少结直肠癌（CRC）细胞增殖、迁移和入侵，以及异种移植肿瘤的形成和转移；③ CRC细胞系中，β-catenin的表达需要JMJD2D，且二者可形成复合体，JMJD2D可使β-catenin靶基因启动子的H3K9me3脱甲基，增强启动子活性；④ 小鼠中，敲除JMJD2D或用其抑制剂5-c-8HQ进行治疗，可抑制结直肠肿瘤。

Histone Demethylase JMJD2D Interacts with Beta-catenin to Induce Transcription and Activate Colorectal Cancer Cell Proliferation and Tumor Growth in Mice
11-23, doi: 10.1053/j.gastro.2018.11.036

【主编评语】厦门大学俞春东和厦门大学附属翔安医院李文岗与团队合作的研究，近期在Gastroenterology发表，该研究分析了结直肠癌中赖氨酸脱甲基酶4D（JMJD2D）在肿瘤进展中的作用，揭示了其与Wnt通路中β-catenin的互作，为结直肠癌的治疗提供新的潜在靶点。（@mildbreeze）

Nature子刊：结直肠癌的新风险基因座

Nature Genetics[IF:27.125]

① 对1439名结直肠癌患者及720名健康人进行全基因组测序，并综合现有的全基因组关联分析（GWAS）数据进行分析；② 共鉴定出40个新的结直肠癌风险基因座，将结直肠癌相关的风险基因座增加到约100个；③ 新增加的信号大多对应一些低频率的突变，这些突变集中于以下基因附近，包括Krüppel样因子、Hedgehog信号相关基因、Hippo-YAP信号相关基因、长非编码RNA、HLA基因、抑癌基因、TGF-β信号相关基因等。

Discovery of common and rare genetic risk variants for colorectal cancer
12-03, doi: 10.1038/s41588-018-0286-6

【主编评语】Nature Genetics上发表的一项最新研究，对近1500名结直肠癌患者及超过700名健康对照进行了全基因组测序，并综合已有的GWAS数据库进行分析。结合新产生的测序数据后，鉴定出40个新到的结直肠癌风险基因座。（@沈志勋）

Lancet：阿司匹林和EPA可能无法预防大肠癌

Lancet[IF:53.254]

① 709名结直肠癌高危受试者随机分为4组，每日服用安慰剂、ω-3多不饱和脂肪酸二十碳五烯酸（EPA）、阿司匹林、阿司匹林+EPA，持续干预12个月；② 安慰剂组的腺瘤检出率（ADR）为61%，EPA组、阿司匹林组、阿司匹林+EPA组的ADR分别为63%、61%、61%；③ 受试者对EPA或阿司匹林均耐受良好，胃肠道不良事件在EPA组中较高；④ 结论：每日服用EPA或阿司匹林，对高危人群的结直肠腺瘤风险无显著影响。

Eicosapentaenoic acid and aspirin, alone and in combination, for the prevention of colorectal adenomas (seAFOod Polyp Prevention trial): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, 2 × 2 factorial trial
11-19, doi: 10.1016/S0140-6736(18)31775-6

【主编评语】Lancet上发表的一项随机双盲安慰剂对照试验，在近700名结直肠癌高危受试者中进行为期1年的干预，发现无论是鱼油中的EPA，还是阿司匹林，均未显示出对结直肠腺瘤发生率的显著影响。（@沈志勋）

膳食植物化学物质或能防治大肠癌（综述）

Biotechnology Advances[IF:11.452]

① 流行病学研究表明，膳食植物化学物质或能用于结直肠癌（CRC）的预防或治疗，有限的临床试验也支持其抗CRC潜力，但仍需更多验证；② 体外和动物研究显示，植物化学物质具有多种抗癌活性，可调节基因表达和信号通路（MAPK、NF-кB、Wnt/β-catenin、PI3K/Akt、STAT1-STAT3等）以及表观遗传修饰，可能对CRC起化学预防作用；③ 肠道菌群可将膳食植物化学物质代谢为活性物质，分子改造也可增强其生物利用度，转基因植物方法可增加其产量。

Dietary phytochemicals in colorectal cancer prevention and treatment: A focus on the molecular mechanisms involved
11-23, doi: 10.1016/j.biotechadv.2018.11.011

【主编评语】饮食与结直肠癌（CRC）的发生密切相关。植物食物中含有种类繁多的膳食植物化学物质，比如姜黄素、白藜芦醇、槲皮素、花青素、染料木黄酮等，研究显示，这些植物化学物质具有抗癌潜力，或能用于结直肠癌的预防和治疗。Biotechnology Advances近期发表长综述，对该领域的研究进行了介绍，重点讨论了相关分子机制的研究，值得专业人士关注。（@mildbreeze）

Lancet子刊：利用FIT方法进行结直肠癌筛查时，需注意阈值设定

The Lancet Gastroenterology and Hepatology[IF:N/A]

① 在21078名受试者中对比两种常用的粪便免疫化学检验（FIT）方法（FOB-Gold、OC-Sensor）；② 血红蛋白浓度分布在两种FIT方法中有显著差异，在不同的阈值设定下，两种方法检测出的阳性率各不相同；③ 2046名（9.7%）受试者至少在一种FIT方法中检测出阳性，其中1724名（84.3%）进行了结肠镜检查；④ 根据结肠镜检查的结果，两种FIT方法的准确率无显著差异；⑤ 在实际筛查中，需要根据具体使用的FIT方法设定阈值。

Performance of two faecal immunochemical tests for the detection of advanced neoplasia at different positivity thresholds: a cross-sectional study of the Dutch national colorectal cancer screening programme
11-26, doi: 10.1016/S2468-1253(18)30319-4

【主编评语】The Lancet Gastroenterology and Hepatology上发表的一项研究，对比了两种常用的粪便免疫化学检验（FIT）方法在结直肠癌筛查中的表现，发现虽然两种FIT方法的准确率无显著差异，但在不同的血红蛋白阈值设定下，不同方法得到的阳性率有所差异。（@沈志勋）

感谢本期日报的创作者：沈志勋，徐笑，mildbreeze

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