结直肠癌如何治？免疫疗法试一试！| 热心肠日报

今天是第1086期日报。

Nature Reviews：结直肠癌中的免疫治疗（综述）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:16.99]

① 结直肠癌（CRC）可分为2类：错配修复缺陷+微卫星高不稳定性（dMMR–MSI-H）CRC、错配修复正常+微卫星低不稳定性（pMMR–MSI-L）CRC；② dMMR–MSI-HCRC与高肿瘤突变及免疫细胞浸润相关；③ 免疫检查点抑制剂（ICI）治疗（尤其是PD-1单抗及CTLA-4单抗）在转移性dMMR–MSI-H CRC中可显著提升生存率，但在pMMR–MSI-L CRC中的应答率较低；④ 靶向PD-1、CTLA-4之外的ICI、双特异性抗体、细胞治疗、肿瘤疫苗等治疗策略正在临床研究中。

Immunotherapy in colorectal cancer: rationale, challenges and potential
03-18, doi: 10.1038/s41575-019-0126-x

【主编评语】《Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology》上发表的一篇综述文章，详细介绍了肿瘤免疫治疗在结直肠癌治疗中的原理、现状及未来。（@沈志勋）

Lancet子刊：帕妥珠单抗+曲妥珠单抗治疗HER2高表达的转移性结直肠癌

The Lancet Oncology[IF:36.418]

① 纳入57名HER2高表达的结直肠癌患者，每3周静脉注射1次帕妥珠单抗及曲妥珠单抗；② 1名患者（2%）完全应答，17名患者（30%）部分应答，客观应答率为32%（18/57）；③ 最常见的不良事件为腹泻（33%，19/57）、疲劳（32%，18/57）及恶心（30%，17/57）；④ 3-4级不良事件发生率为37%（21/57），主要为低钾血症及腹痛（发生率均为5%，3/57）；⑤ 严重不良事件发生率为18%（10/57），其中4%（2/57）与治疗相关。

Pertuzumab plus trastuzumab for HER2-amplified metastatic colorectal cancer (MyPathway): an updated report from a multicentre, open-label, phase 2a, multiple ...
03-08, doi: 10.1016/S1470-2045(18)30904-5

【主编评语】《The Lancet Oncology》上发表的一项最新2a期临床试验结果，在57名HER2高表达的结直肠癌患者中，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗可实现32%的客观应答率，且安全性较好。（@沈志勋）

Cell子刊：KRAS突变驱动结直肠癌中的免疫治疗耐药性

Cancer Cell[IF:22.844]

① 携带G12D突变的KRAS（KRAS∗）通过IFN-γ和IFN-α信号通路促进结直肠癌的免疫抑制；② 2型干扰素调节因子（IRF2）是KRAS∗介导的免疫抑制的关键下游靶点；③ KRAS∗通过抑制IRF2促进CXCL3的表达，后者可结合骨髓源性抑制细胞（MDSC）上的CXCR2，以促进MDSC向肿瘤微环境中的迁移与浸润；④ 增加IRF2的表达或抑制CXCR2，可克服结直肠癌小鼠模型对抗PD-1药物的耐药；⑤ 在结直肠癌患者中，IRF2的表达水平越高，对抗PD-1治疗的应答越强。

KRAS-IRF2 Axis Drives Immune Suppression and Immune Therapy Resistance in Colorectal Cancer
03-21, doi: 10.1016/j.ccell.2019.02.008

【主编评语】KRAS的G12D突变可对免疫检查点抑制剂治疗产生耐药性，但其机制尚未明确。《Cancer Cell》上发表的一项最新研究发现，该突变可通过抑制2型干扰素调节因子（IRF2），促进骨髓源性抑制细胞（MDSC）向肿瘤微环境中的浸润，从而产生免疫抑制，介导了对免疫检查点抑制剂治疗的耐药性。进一步研究发现，IRF2的表达量越高，结直肠癌患者对PD-1单抗治疗的响应越好，提示KRAS-IRF2轴或可在肿瘤精准医疗中发挥重要作用。（@沈志勋）

超过17万人数据揭示：饮食如何影响结直肠癌风险

International Journal of Epidemiology[IF:8.36]

① 纳入175402名40-69岁受试者，通过调查问卷评估饮食摄入情况；② 在平均5.7年的随访期间，出现2609例结直肠癌；③ 食用红肉或加工肉76g/天比21g/天风险增加20%的结直肠癌风险，早餐中纤维摄入量最高的受试者（最高的1/5）的结直肠癌风险降低14%，每增加10g/天酒精摄入量，结直肠癌风险升高8%；④ 鱼类、家禽、奶酪、水果、蔬菜、茶和咖啡的摄入与结直肠癌风险无显著关联。

Diet and colorectal cancer in UK Biobank: a prospective study
04-17, doi: 10.1093/ije/dyz064

【主编评语】《International Journal of Epidemiology》上发表的一项前瞻性研究结果，在对超过17万人进行了平均5.7年的随访后，发现食用较多红肉及饮酒可能增加结直肠癌的风险，而早餐摄入较多纤维或可降低结直肠癌风险。（@沈志勋）

粪便病毒组或可诊断结肠癌

mBio[IF:6.689]

① 健康人体、腺瘤性息肉期患者和结肠癌患者的粪便病毒组和细菌组存在差异，细菌组和病毒组都与结直肠癌（CRC）又相关性；② 推动细菌-病毒-CRC之间相关性的重要细菌为少数细菌（如梭杆菌属），而大量病毒与CRC相关；③ 与CRC相关的病毒主要为噬菌体，以温和噬菌体为主；④ 粪便病毒组的差异会改变菌群组，但病毒组与细菌组的变化具有独立性；⑤ 噬菌体群落与结直肠癌具有相关性，可能通过改变细菌宿主的群落来间接影响CRC的进展。

Diagnostic Potential and Interactive Dynamics of the Colorectal Cancer Virome
2018-11-20, doi: 10.1128/mBio.02248-18

【主编评语】病毒与癌症之间具有相关性。《mBio》 近期发表研究，通过研究健康人群、结直肠癌不同阶段人群的粪便细菌组和病毒组，发现噬菌体可能通过影响肠道细菌，间接地影响结直肠癌病情发展。该研究使用了多种微生物多样性分析方法，对于研究共生菌群与结直肠癌间的关系具有重要参考价值。（@小肠君）

JAMA子刊：抗-EGFR治疗对HER2扩增型病人真的无效吗？

JAMA Oncology[IF:20.871]

① 近期有研究认为，携带HER2扩增基因的结直肠癌患者应放弃抗-EGFR治疗，并应服用抗HER2药物；② 但有临床证据表明，抗-EGFR可以延长HER2扩增型病人的无疾病恶化期；③ 目前HER2扩增型检测方法存在局限性，有必要在病人对抗-EGFR治疗产生耐受性之后再进行HER2检测；④ 有必要采取新的组织活检方法来检测HER2扩增，来帮助医生决定是否使用抗-HER2治疗，还是继续进行抗-EGFR治疗。

HER2 Amplification and Anti-EGFR Sensitivity in Advanced Colorectal Cancer
03-14, doi: 10.1001/jamaoncol.2018.7229

【主编评语】《JAMA Oncology》近期发表一篇观点文章，批驳了认为抗-EGFR治疗对HER2扩增型病人无效的观点，认为目前HER2扩增检测手段存在局限性，而在没有准确、适时诊断病人的耐受性情况下，贸然停止抗-EGFR治疗并不恰当。（@小肠君）

Nature子刊：肠道菌群衍生物可促进疾病人群的蛋白尿症状

Nature Communications[IF:12.353]

① 肠道菌群代谢物苯硫酸盐可引起糖尿病大鼠蛋白尿和足细胞损伤，苯硫酸盐水平随糖尿病进展而升高，在蛋白尿受限的大鼠中则降低；② 酪氨酸苯酚裂解酶可利用饮食中的酪氨酸合成苯酚，进而在肝脏中转化为苯硫酸盐，抑制该酶活性后，可减轻糖尿病大鼠的蛋白尿症状；③ 纳入362名糖尿病患者的队列研究中，苯硫酸盐水平与微量白蛋白尿患者的基础蛋白尿水平显著相关，并可预测2年内的蛋白尿趋势；④ 苯硫酸盐或可作为糖尿病肾病的标志物及治疗靶点。

Gut microbiome-derived phenyl sulfate contributes to albuminuria in diabetic kidney disease
04-23, doi: 10.1038/s41467-019-09735-4

【主编评语】《Nature Communications》近期发表研究，发现肠道菌群代谢物苯硫酸盐会促进蛋白尿症状，与糖尿病进展有关，可作为糖尿病肾病的疾病标志物和未来的治疗靶点。（@小肠君）

乳制品摄入量对超重成年人的糖代谢影响不显著

American Journal of Clinical Nutrition[IF:6.549]

① 纳入45名58.9±4.3岁的超重男性和绝经后女性，分别摄入大量（HDD，5-6份）或少量乳制品（LDD, ≤1份）饮食，干预6周，经过4周洗脱期后，两组交换乳制品摄入方式再次干预6周；② 两种饮食对代谢灵活性和空腹血糖的影响无显著差异，对餐后血糖、胰岛素响应及血糖动力学的影响相似；③ LDD饮食的空腹胰岛素浓度较HDD低，HDD饮食的胰岛素抗性升高；④ 乳制品的摄入量对中年超重受试者的代谢灵活性和餐后血糖代谢具有中性效果。

The effect of high compared with low dairy consumption on glucose metabolism, insulin sensitivity, and metabolic flexibility in overweight adults: a randomized crossover trial
04-17, doi: 10.1093/ajcn/nqz017

【主编评语】乳制品中含有的营养成分可能促进代谢健康。《American Journal of Clinical Nutrition》近期发表人群研究，发现乳制品摄入多少，对于超重成年人群的糖代谢影响不显著，指示今后可能需要更多研究来探索乳制品与代谢健康的关联。（@小肠君）

感谢本期日报的创作者：沈志勋，张贺，迟卉，小肠君，Mayday

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