上海交大再突破：包被益生菌BA升124倍，定植升16倍 | 热心肠日报

今天是第1501期日报。

上海交大：大幅提高益生菌生物利用度和肠道定植的新方法

Science Advances[IF:12.804]

① 枯草芽孢杆菌（BS）益生菌在MSgg培养板生长时，能产生完整自我包被的生物膜；② 这种生物膜包被能大幅增强BS对胃液和胆盐的耐受性，在小鼠和猪模型中呈现极好的胃肠道耐受性和黏膜黏附性，且没有增强宿主的炎症反应；③ 与未包被的BS相比，包被的BS在猪模型中的口服生物利用度达到了125倍，肠道定植达到了17倍；④ 在灌胃感染金黄葡萄球菌（SA）的小鼠模型中，包被的BS呈现强力且长效的抑制SA肠道定植的作用。

Bioinspired oral delivery of gut microbiota by self-coating with biofilms
06-24, doi: 10.1126/sciadv.abb1952

【主编评语】口服益生菌需要经过胃液、胆汁等多重考验，才能在肠道中定植，大量益生菌在这个过程中阵亡，极大限制了益生菌的口服生物利用度和肠道定植效率。上海交大医学院附属仁济医院、上海市肿瘤研究所刘尽尧团队在《Science Advances》发表的一项最新研究，报道了一种新的方法思路，通过让益生菌形成完整自包被的生物膜，来帮助其抵御消化道的严酷环境，能极大提高益生菌的生物利用度和肠道定植，并在小鼠感染模型中显示出强力持久的抑制肠道致病菌的能力，具有转化应用前景。有兴趣的读者可以结合该团队此前在《Nature Communications》发表的另一项研究（https://www.mr-gut.cn/papers/read/1090992355）共同阅读。（@mildbreeze）

国内团队：人体皮肤菌群中的益生菌用于抗感染药物开发

Microbiome[IF:10.465]

① 从人体皮肤共分离到3167株细菌，其中葡萄球菌属最多，以人葡萄球菌（S.hominis）、表皮葡萄球菌（S.epidermidis）和头葡萄球菌（S.capitis）为主；② 其中S.hominis S34-1菌株可抑制多种致病菌和抗生素抗性菌株生长；③ S34-1产生的微球菌素P1（MP1）导致了该抑制作用的产生；④ S34-1可减轻金黄色葡萄球菌（S. aureus）感染导致的小鼠皮下囊肿，促进S. aureus感染伤口的愈合；⑤ 装载MP-1的纳米颗粒可有效缓解S. aureus导致的局部和全身感染。

Skin microbiota analysis-inspired development of novel anti-infectives
06-05, doi: 10.1186/s40168-020-00866-1

【主编评语】皮肤作为人体最大的器官，上面定居着各种各样的微生物，它们与宿主和彼此之间不断相互作用。共生皮肤细菌是维持皮肤屏障的基础，可防止病原菌和其他微生物感染。但利用细菌间抑制现象作为抗菌策略的来源用于新型抗感染药物的开发还处于起步阶段。来自上海交大李敏团队、武汉大学孙宇辉团队联合美国国立卫生研究院的Michael Otto教授在《Microbiome》上发表一项研究，他们从人体皮肤分离了众多的细菌培养物，发现人葡萄球菌（S.hominis）S34-1菌株表现出良好的抗菌活性。进一步研究显示，S34-1产生的微球菌素P1（MP1）导致了该抑制作用的产生，且S34-1菌株和装载MP1的纳米颗粒均表现出良好的抗感染活性。该研究表明通过分析人类微生物群落中的细菌相互作用来开发新的、有效的抗感染策略的可行性及潜力。（@EADGBE）

1.5万名早产儿的RCT荟萃分析：益生菌干预效果如何？

Gastroenterology[IF:19.233]

① 纳入63项随机对照试验，共15712名早产儿，分析益生菌干预的有效性；② 乳杆菌+双歧杆菌，可降低44%的全因死亡风险；③ 乳杆菌+双歧杆菌、动物双歧杆菌乳亚种、罗伊氏乳杆菌、鼠李糖乳杆菌，分别可降低65%、69%、45%、56%的严重坏死性小肠结肠炎风险；④ 乳杆菌+双歧杆菌+布拉酵母，可使达到全肠内喂养的天数平均减少3.3天；⑤ 动物双歧杆菌乳亚种或罗伊氏乳杆菌，可分别减少13和7.89天的住院时间；⑥ 上述结论的证据可信度均为中高。

Probiotics Reduce Mortality and Morbidity in Preterm, Low Birth Weight Infants: a Systematic Review and Network Meta-analysis of Randomized Trials
06-24, doi: 10.1053/j.gastro.2020.05.096

【主编评语】《Gastroenterology》最新发表的文章，对超过1.5万名早产儿的益生菌干预的随机对照试验进行了系统综述和荟萃分析，比较单菌株和多菌株益生菌在改善早产儿临床结局（全因死亡、严重坏死性小肠结肠炎、脓毒症、喂养不耐受、减少达到全肠内喂养的天数、减少住院天数）方面的有效性，表明一或多种乳杆菌益生菌与双歧杆菌益生菌的联合使用，显示出比其它益生菌干预更好的效果。（@mildbreeze）

益生菌缓解质子泵抑制剂诱导的小肠损伤

Gut Microbes[IF:7.823]

① 60%果糖饮食+阿司匹林可诱导小鼠的小肠损伤，PPI（奥美拉唑）处理可恶化；② 服用奥美拉唑的健康人的粪便菌群失调，双歧杆菌属的相对丰度降低约40%；③ 相似地，高果糖饮食+阿司匹林+奥美拉唑可显著减少小鼠空肠中的双歧杆菌属而增加Akk菌，从而降低空肠黏液层厚度，并减少空肠杯状细胞；④ 两歧双歧杆菌G9-1处理可抑制Akk菌的生长，恢复空肠的黏液层厚度及杯状细胞数量，降低炎症因子/趋化因子的水平并诱导Treg，从而缓解小肠损伤。

The protective effect of Bifidobacterium bifidum G9-1 against mucus degradation by Akkermansia muciniphila following small intestine injury caused by a proton pump inhibitor and aspirin
06-09, doi: 10.1080/19490976.2020.1758290

【主编评语】质子泵抑制剂（PPI）虽然可缓解上消化道损伤，但可能恶化阿司匹林诱导的小肠损伤。《Gut Microbes》上发表的一项最新研究，发现在高果糖饮食+阿司匹林诱导的小鼠小肠损伤模型中，PPI可减少小肠中的双歧杆菌属并增加Akk菌，以促进黏液层降解，减少杯状细胞数量，从而恶化小肠损伤。两歧双歧杆菌G9-1（一种常用于人体的益生菌）处理可通过抑制小鼠小肠中Akk菌的生长，以缓解PPI诱导的上述表型的恶化。（@szx）

南开大学：益生菌/元及粪菌移植恢复抗生素导致的小鼠菌群及抗性组的长期紊乱

Environmental Pollution[IF:5.714]

① 模拟人用剂量的阿莫西林（25mg/kg）处理小鼠7天；② 阿莫西林可显著改变小鼠肠道菌群的组成，克雷伯氏菌属、埃希氏杆菌属-志贺氏菌属等共生致病菌富集，双歧杆菌属、乳杆菌属等益生菌显著减少；③ 相比于长双歧杆菌，粪菌移植及菊粉可更好地恢复菌群组成；④ 阿莫西林可增加ARG的丰度及多样性，增加最多的为外排泵基因及β-内酰胺抗性基因；⑤ 菊粉、长双歧杆菌及粪菌移植可不同程度地抑制阿莫西林诱导的ARG增加，其中菊粉的抑制效果最好。

The prolonged disruption of a single-course amoxicillin on mice gut microbiota and resistome, and recovery by inulin, Bifidobacterium longum and fecal microbiota transplantation
04-23, doi: 10.1016/j.envpol.2020.114651

【主编评语】来自南开大学的毛大庆团队在《Environmental Pollution》上发表的一项最新研究，分析了单疗程抗生素处理对小鼠的肠道菌群及抗性组的影响，发现阿莫西林处理7天，可显著改变小鼠的肠道菌群组成，增加共生致病菌，减少有益菌，并导致抗生素耐药基因（ARG）的数量、丰度及多样性显著增加，且阿莫西林导致的菌群紊乱及抗性组富集可长期持续。通过补充菊粉、长双歧杆菌或粪菌移植，可不同程度地移植阿莫西林诱导的菌群组成及抗性组变化，其中，粪菌移植及菊粉对菌群组成的恢复最为有效，而菊粉对抗性组增加的抑制作用最为显著。（@szx）

李后开、贾伟等：重塑肠道菌群或能逆转衰老相关的炎症和胆汁酸失调

Gut Microbes[IF:7.823]

① 衰老引起肝脏炎症和脾肿大，改变小鼠肝脏、血液和肠段的胆汁酸（BA）谱，且具有两性差异；② 衰老对雌性肝脏BA谱的影响较大，对雄性肠道BA谱影响较大，衰老增加雄性肝脏和结肠的脱氧胆酸，但降低雌性的；③ 衰老导致小鼠肠道菌群发生两性差异性变化，如雄性的放线菌减少，雌性的厚壁菌门增加，而通过与青年小鼠的同笼能逆转菌群的变化；④ 同笼饲养缓解衰老小鼠的肝脏炎症和脾肿大，改变肝脏、血液、肠道的BA谱及BA相关的基因表达。

Gut microbiota remodeling reverses aging-associated inflammation and dysregulation of systemic bile acid homeostasis in mice sex-specifically
06-09, doi: 10.1080/19490976.2020.1763770

【主编评语】衰老通常表现为炎症、胆汁酸稳态失衡以及肠道失调，且衰老的病理生理变化具有两性差异性。上海中医药大学的李后开、Lili Sheng和香港浸会大学贾伟团队合作在《Gut Microbes》上发表文章，揭示出衰老对肠道菌群失调、炎症和系统胆汁酸紊乱的两性差异，同时揭示出重塑肠道菌群可逆转衰老相关的炎症和系统胆汁酸紊乱。提示我们或可通过针对肠道菌群调节的胆汁酸代谢针对性地预防和治疗衰老相关疾病。（@爱的抉择）

细菌胆盐水解酶的大规模分析及其与人体健康的关系

Gut Microbes[IF:7.823]

① 微生物胆盐水解酶（BSH）是一种启动胆汁酸代谢的酶，对宿主生理具有积极和消极的影响；② 收集5790个BSH同系物，根据蛋白序列相似性网络可分为7个簇，不同的团簇占据不同的生态位，含有信号肽的团簇在肠道中相对丰富；③ 对比分析1540名健康人和1605名疾病患者的宏基因组数据，发现BSH基因丰度与10种疾病（包括胃肠道疾病、肥胖、2型糖尿病、肝脏疾病、心血管疾病和神经系统疾病）之间存在显著的相关性，并在另2个独立队列中进行了验证。

Metagenomic analysis of the human microbiome reveals the association between the abundance of gut bile salt hydrolases and host health
04-24, doi: 10.1080/19490976.2020.1748261

【主编评语】《Gut Microbes》近期发表的一项研究，利用酶序列和宏基因组数据进行大规模研究，将细菌的胆盐水解酶（BSH）分为7类，并通过肠道菌群宏基因组分析，揭示了不同类型的BSH与人类疾病之间的关联性，提示BSH或能作为一些疾病的无创诊断标志物和潜在治疗靶点。（@mildbreeze）

南京农业大学：高碳水化合物/蛋白质比能促进肠道菌胆汁酸代谢，改善肠屏障

mSystems[IF:6.519]

① 给猪注射生理盐水(对照)、淀粉(淀粉)或酪蛋白水解物(酪蛋白)， 结肠C/N分别为12.56、16.33和8.54；② 酪蛋白组中进行胆汁酸7α脱羟基(baiJ)的细菌数量增多，编码baiJ酶的基因表达更高，次级胆汁酸（DCA、LCA）浓度更高，而淀粉组结果相反；③ 酪蛋白组编码紧密连接蛋白 (ZO-1和OCLD) 的基因下调，编码表皮生长因子受体(EGFR)的基因上调，且C/N与DCA、LCA浓度及ZO-1、OCLD、EGFR表达水平呈线性关系；④ DCA和LCA通过EGFR-Src通路破坏肠屏障。

Increasing the Hindgut Carbohydrate/Protein Ratio by Cecal Infusion of Corn Starch or Casein Hydrolysate Drives Gut Microbiota-Related Bile Acid Metabolism To Stimulate Colonic Barrier Function
06-02, doi: 10.1128/mSystems.00176-20

【主编评语】高纤维或高蛋白饮食可以改变大肠内的肠道菌群和健康状况，但影响因素尚不清楚。《mSystems》最近发表了来自南京农业大学团队的研究，该研究首次证实后肠中淀粉和酪蛋白摄入量不同引起的碳氮比差异是一个重要的影响因素。研究利用猪模型，发现盲肠灌注玉米淀粉或酪蛋白水解物引起的不同C/N比，与微生物代谢物次级胆酸（脱氧胆酸（DCA）和胆石酸（LCA）和紧密连接蛋白(ZO-1和OCLD)呈线性相关。Caco-2细胞培养研究进一步证实肠道微生物代谢物次级胆酸可通过EGFR-Src通路破坏肠道屏障。这表明，当盲肠灌注玉米淀粉或酪蛋白水解物改变后肠C/N比值时，DCA和LCA是介导微生物与上皮细胞对话的关键代谢物。这些发现为研究大肠C/N比值对结肠健康的影响提供了新的视角，并为通过提高大肠碳水化合物水平靶向操纵后肠菌群对肠道健康的治疗策略提供了新的框架。（@nana）

华南农业大学：猪去氧胆酸如何抑制肠上皮细胞增殖？

FASEB Journal[IF:5.391]

① 猪去氧胆酸（HDCA）通过胆汁酸（BA）受体FXR（而不是TGR5）抑制猪肠上皮细胞系增殖；② HDCA抑制PI3K/AKT通路，敲低FXR或组成性激活AKT可消除HDCA的抑制作用；③ 饮食补充HDCA能抑制断奶仔猪的肠上皮细胞增殖标志物的表达和PI3K/AKT通路；④ HDCA增高了仔猪肠的BA代谢相关肠道细菌的丰度，从而导致BA代谢谱改变，使粪便中初级BA减少，总BA和次级BA增加，血清中的结合型BA减少，可能间接促进了HDCA对细胞增殖的抑制作用。

Hyodeoxycholic acid (HDCA) suppresses intestinal epithelial cell proliferation through FXR‐PI3K/AKT pathway, accompanied by alteration of bile acids metabolism profiles induced by gut bacteria
04-04, doi: 10.1096/fj.201903244R

【主编评语】胆汁酸可以调控肠上皮细胞的信号和功能，《FASEB Journal》发表了来自华南农业大学王松波和江青艳与团队的研究，表明猪去氧胆酸通过FXR‐PI3K/AKT通路抑制猪肠上皮细胞增殖，伴随肠道菌群改变和相关的胆汁酸代谢谱的改变。（@mildbreeze）

感谢本期日报的创作者：mildbreeze，EADGBE，szx，爱的抉择，楸楸，nana，王文东

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