今日Cell：梭菌+爬行脂肪，为肠炎铸造防火墙 | 热心肠日报

今天是第1597期日报。

Cell：肠炎部位为何会有脂肪增生？

Cell[IF:38.637]

① 克罗恩病患者肠系膜脂肪组织（MAT）的爬行脂肪（CrF）中，存在一群从肠道移位出来的粘膜相关微生物，能在CrF中存活；② 无害梭菌是其中最常见的，在粘膜和脂肪中存在菌株变化，可能对脂质环境有偏好性；③ 悉生小鼠中，无害梭菌能移位至MAT，引起MAT扩张；④ CrF的特征为促纤维化和促脂肪生成，且有活跃的微生物免疫监视；⑤ 无害梭菌能增加促纤维化的M2巨噬细胞，从而可能通过刺激组织重塑形成脂肪组织屏障，以防止细菌从肠道向全身扩散。

Translocation of Viable Gut Microbiota to Mesenteric Adipose Drives Formation of Creeping Fat in Humans
09-28, doi: 10.1016/j.cell.2020.09.009

【主编评语】“爬行脂肪”（creeping fat）是指克罗恩病患者炎症/纤维化肠段周围肥大的肠系膜脂肪组织。Cell最新发表的一项研究表明，在克罗恩病患者中，这种“爬行脂肪”的现象其实是一种人体的保护性反应。这些增生的肠系膜脂肪组织在移位出来的无害梭菌（Clostridium innocuum）等肠道细菌的刺激下，“爬”向有肠屏障损伤的位点，从而“堵上”肠道的“漏洞”，阻止潜在的有害细菌抗原顺着屏障损伤从肠道中扩散出来。（@mildbreeze）

Cell子刊：聚焦肠道菌群与免疫代谢的互作（观点）

Cell Metabolism[IF:21.567]

① 免疫细胞通过糖酵解、三羧酸循环（TCA）、戊糖磷酸途径、脂肪酸及氨基酸代谢，产生能量并实现免疫功能；② 丁酸辅酶A进入肠上皮细胞线粒体进行β-氧化、参与TCA、氧化磷酸化产生能量；③ SCFA影响ATP/AMP转化、蛋白激酶活性及组蛋白乙酰化，通过双重机制调节mTOR通路控制T细胞功能；④ 丁酸推动色氨酸转化为5-羟吲哚乙酸、结合B细胞芳香烃受体促进免疫抑制；⑤ IBD中上皮细胞谷氨酰胺代谢失调、线粒体功能障碍引发炎症，且与SCFA多寡相关。

The Gut Microbiota at the Service of Immunometabolism
09-17, doi: 10.1016/j.cmet.2020.09.004

【主编评语】免疫代谢包含免疫系统对机体大代谢的影响和免疫细胞自身代谢需求与环境因素的互作。Cell metabolism上发表一篇观点，对后者特别是肠道菌群对免疫细胞代谢的主导作用进行了讨论。详述了菌群相关代谢产物如短链脂肪酸（SCFA）、胆酸盐、色氨酸等对肠上皮细胞、巨噬细胞、B细胞、先天性淋巴细胞及多种效应T细胞的调节机理，及其在感染、IBD等病理情况下的互作。作者指出未来可关注特异性代谢产物添加、删除、代谢通路调控作为治疗手段的研究。（@solo）

炎症性肠病或与COVID-19发病机制重叠

Gastroenterology[IF:17.373]

① 纳入2个横断面队列和2个纵向队列的炎症性肠病（IBD）患者，探究COVID-19、肠道炎症和IBD治疗之间的关系；② ACE2和TMPRSS2是介导SARS-CoV-2感染的重要蛋白；③ ACE2在小肠肠上皮细胞的刷状边缘显著表达，或支持SARS-CoV-2的肠道感染性；④ 常用的IBD药物，无论是生物性还是非生物性，对没有炎症的肠道中ACE2和TMPRSS2的表达没有显著影响；⑤ 定义对COVID-19感染有响应的基因分子特征，在IBD中有富集，即COVID-19和IBD之间存在共享的分子网络。

Intestinal inflammation modulates the expression of ACE2 and TMPRSS2 and potentially overlaps with the pathogenesis of SARS-CoV-2 related disease
09-24, doi: 10.1053/j.gastro.2020.09.029

【主编评语】新冠患者的胃肠道症状以及粪便中高水平的病毒RNA都提示SARS-CoV-2或能够在肠细胞中复制，或与肠道炎症互作。Gastroenterology近期发表的文章，发现ACE2在小肠肠上皮细胞显著表达，且COVID-19调控的基因分子特征在炎症性肠病中富集，提示两者之间的发病的分子网络或存在重叠。（@爱的抉择）

Nature子刊：端粒功能障碍或促进肠道炎症

Nature Communications[IF:12.121]

① 端粒功能障碍导致pATM / c-ABL介导的YAP1转录因子激活，上调主要促炎因子IL-18前体；② 结肠微生物组刺激胞质受体激活caspase-1，caspase-1将IL-18前体裂解为成熟的IL-18，导致分泌干扰素-γ的T细胞募集并引起肠道炎症；③ 具有生殖系端粒维持缺陷的患者DNA损伤（γH2AX）信号、YAP1和IL-18表达升高；④ 在端粒功能障碍的小鼠中，肠上皮中端粒酶的重新激活，药物抑制ATM、YAP1或caspase-1，以及抗生素治疗均可显著降低IL-18和肠道炎症。

Telomere dysfunction activates YAP1 to drive tissue inflammation
09-21, doi: 10.1038/s41467-020-18420-w

【主编评语】生殖系的端粒维持缺陷与人类炎症性疾病的发病率增加有关。Nature Communications近期发表的文章，揭示出端粒功能障碍可诱导上皮细胞中ATM-YAP1-pro-IL-18通路的激活，或是肠道炎症等组织炎症的关键诱因。（@爱的抉择）

维生素D信号在IBD中的调控作用（综述）

Autoimmunity Reviews[IF:7.767]

① 维生素D/维生素D受体（VDR）信号通过上调紧密连接蛋白表达、抑制IEC凋亡、促进IEC中的自噬、增强粘膜修复等机制维持肠道屏障功能；② 补充维生素D可改变肠道菌群组成，VDR基因变异也可影响肠道菌群；③ 肠道菌群可通过产生短链脂肪酸促进IEC中的VDR表达，并通过代谢产生的次级胆汁酸激活T细胞的VDR信号；④ VDR信号可增强巨噬细胞对细菌的清除，增加IEC的抗菌肽表达；⑤ IBD患者的肠道炎症部位的VDR表达降低，完整的VDR信号可发挥抗炎作用。

Mucosal vitamin D signaling in inflammatory bowel disease
09-15, doi: 10.1016/j.autrev.2020.102672

【主编评语】流行病学数据表明，IBD患者中常见维生素D的缺乏，且血清中较低的维生素D水平与较高的疾病活动度相关。Autoimmunity Reviews上发表的一篇综述文章，详细介绍了维生素D信号通过与肠道上皮细胞（IEC）、肠道菌群及肠道免疫细胞的互作，以调控肠道免疫应答及肠道上皮屏障功能，从而在IBD中发挥保护性作用的机制。（@szx）

张和平+周晓峰等：益生菌辅助治疗通过调节肠道菌群缓解溃疡性结肠炎

Microbial Biotechnology[IF:5.328]

① 25名活动性UC患者随机分为2组，12名口服益生菌（含有干酪乳杆菌Zhang、植物乳杆菌P-8、动物双歧杆菌乳亚种V9），13名口服安慰剂，2组患者同时服用相同剂量的美沙拉嗪，干预12周；② 益生菌组患者的UC疾病活动指数（UCDAI）降低显著高于安慰剂组，缓解率也显著升高（91.67% vs. 69.23%）；③ 通过结肠镜检获取肠道粘膜菌群，益生菌可抑制菌群多样性及丰富度的减少，并增加戊糖片球菌等多种有益菌；④ 有益菌的相对丰度与UCDAI呈显著负相关。

Modulation of gut mucosal microbiota as a mechanism of probiotics‐based adjunctive therapy for ulcerative colitis
09-23, doi: 10.1111/1751-7915.13661

【主编评语】来自内蒙古农业大学的张和平团队与中日友好医院的周晓峰团队合作在Microbial Biotechnology上发表的一项随机双盲安慰剂对照试验结果，在25名活动性溃疡性结肠炎（UC）患者中发现，相比于单独使用美沙拉嗪治疗，美沙拉嗪+益生菌治疗12周后，可更有效地缓解UC症状，并显著提升缓解率，同时增加肠道粘膜菌群中的有益菌相对丰度。另外，有益菌相对丰度与UC疾病活动指数之间呈显著负相关，提示益生菌可通过调节肠道菌群以缓解UC。（@szx）

RBX7455可安全有效地治疗复发性艰难梭菌感染

Clinical Infectious Diseases[IF:8.313]

① 30名rCDI患者随机均分为3组：口服4粒RBX7455胶囊（每日2次，共4天）、口服4粒RBX7455胶囊（每日2次，共2天）、口服2粒RBX7455胶囊（每日2次，共2天）；② 上述3组患者中，分别有90%、80%及100%的患者在干预8周后未复发，且可维持至6个月；③ 在27名患者中共发生75例不良事件，但无治疗相关不良事件；④ RBX7445可显著改变患者的肠道菌群组成，应答患者的拟杆菌纲及梭菌纲增加。

RBX7455, a Room Temperature-Stable, Orally-Administered Investigational Live Biotherapeutic, is Safe, Effective, and Shifts Patients’ Microbiomes in a Phase 1 Study for Recurrent Clostridioides difficile Infections
09-23, doi: 10.1093/cid/ciaa1430

【主编评语】RBX7455是Rebiotix公司开发的一款活性微生物制剂的口服胶囊，基于公司之前的一款菌群混悬液RBX2660（来自健康供体的粪便菌群）而制造。Clinical Infectious Diseases上发表了RBX7455的1期临床研究结果，在30名复发性艰难梭菌感染（rCDI）患者中，不同剂量/不同干预时长的RBX7445治疗均可安全有效地预防rCDI，平均90%的患者在随访6个月后仍未复发。另外，RBX7445可显著改变应答患者的肠道菌群组成。（@szx）

罗伊氏乳杆菌生物膜可防治小鼠艰难梭菌感染

Gut Microbes[IF:7.74]

① 在预防性给药中，小鼠口服灌胃益生菌——罗伊氏乳杆菌23272（Lr）后，口服灌胃艰难梭菌；② 浮游形式的Lr可显著降低艰难梭菌感染小鼠模型的临床疾病评分（CSS）及组织损伤评分（HIS）；③ 生物膜形式的Lr（基于聚麦芽糖酐微球制备）对CSS及HIS的降低更为显著，并可显著增加小鼠体重及生存率；④ 在治疗性给药中，小鼠口服灌胃艰难梭菌后，口服灌胃Lr；⑤ Lr的治疗效果及不同形式Lr的疗效对比与预防性给药的结果相似。

A novel probiotic therapeutic in a murine model of Clostridioides difficile colitis
09-20, doi: 10.1080/19490976.2020.1814119

【主编评语】在不同研究中，益生菌对艰难梭菌感染的疗效有所差异。Gut Microbes上发表的一项最新研究，发现在艰难梭菌感染小鼠模型中，罗伊氏乳杆菌23272生物膜的预防性给药及治疗性给药均可显著缓解疾病并提高生存率，且其效果优于浮游形式的罗伊氏乳杆菌23272。（@szx）

具有抗艰难梭菌活性的潜在益生菌

Genomics[IF:6.205]

① 从儿童粪便样本中分离出Enterococcus thailandicus d5B，② d5B对测试中的54株艰难梭菌菌株均有抗菌活性，而对其它非艰难梭菌菌株无抗菌活性；③ d5B对多种临床常用抗生素（包括特地唑胺、青霉素、万古霉素等）均敏感，且无溶血性及细胞毒性；④ 全基因组分析显示，d5B仅含有1个氨基糖苷类抗生素耐药基因，并缺少功能性毒力基因；⑤ d5B可耐受胃肠道环境，并可很好地粘附于HT-29细胞系。

A newly isolated E. thailandicus strain d5B with exclusively antimicrobial activity against C. difficile might be a novel therapy for controlling CDI
09-18, doi: 10.1016/j.ygeno.2020.09.032

【主编评语】来自上海交通大学的Yongzhang Zhu团队、Xiaokui Guo团队与上海交通大学医学院附属瑞金医院的Qingtian Li团队在Genomics上发表的一项最新研究，从儿童粪便中分离出了一株具有抗艰难梭菌活性的菌株——Enterococcus thailandicus d5B，对所有测试的艰难梭菌菌株均有抗菌活性，而对其它菌株无抗菌活性。该菌株还显示出了较好的安全性及潜在益生菌活性，包括对多种临床常用抗生素敏感、无溶血性、无细胞毒性、无毒力基因、胃肠道环境耐受性、对结肠细胞的粘附性。（@szx）

感谢本期日报的创作者：mildbreeze，solo，爱的抉择，Unbroken，szx

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