清华郭晓欢团队突破：揭示丁酸增强化疗效果的免疫机制 | 热心肠日报

今天是第1769期日报。

清华大学：丁酸如何增强化疗抗癌疗效？

Cell Metabolism[IF:21.567]

① 肠道菌群代谢产物丁酸盐可通过调节肿瘤微环境中的CD8+ T细胞功能，以促进奥沙利铂疗效；② 丁酸盐通过促进IL-12信号通路，在体内及体外以ID2依赖的方式直接增强小鼠CD8+ T细胞的抗肿瘤细胞毒性效应；③ 丁酸盐可通过其组蛋白去乙酰化酶抑制活性诱导ID2的表达；④ 在对奥沙利铂应答的肿瘤患者的血清中，丁酸盐含量显著高于无应答的肿瘤患者；⑤ 在分离自健康人的CD8+ T细胞体外培养中，丁酸盐也可增加CD8+ T细胞的ID2及IFN-γ表达。

Gut microbial metabolites facilitate anticancer therapy efficacy by modulating cytotoxic CD8+ T cell immunity
03-23, doi: 10.1016/j.cmet.2021.03.002

【主编评语】来自清华大学的郭晓欢团队在Cell Metabolism上发表的一项最新研究，发现肠道菌群代谢产生的丁酸盐可通过诱导ID2的表达，促进IL-12信号通路，从而直接增强小鼠CD8+ T细胞的抗肿瘤细胞毒性效应，以促进化疗药物奥沙利铂的抗癌疗效。在肿瘤患者中也可发现，对奥沙利铂应答的患者的血清丁酸盐含量显著升高。（@szx）

视神经蛋白的缺失如何导致大肠癌免疫逃逸？

Cancer Discovery[IF:29.497]

① 结直肠癌（CRC）中，视神经蛋白的缺失发生在CRC早期，可预测CRC病人的预后；② 视神经蛋白缺陷降低IFNGR1和MHC-I的表达，损伤T细胞免疫，降低小鼠肿瘤模型和癌症病人的免疫治疗效果；③ IFNGR1在Cys122位点发生S-棕榈酸化，AP3D1结合并分选棕榈酸化IFNGR1进入溶酶体降解，而视神经蛋白与AP3D1互作抑制棕榈酸化的IFNGR1被降解，维持IFN-γ和MHC-I信号的完整性；④ 靶向IFNGR1的棕榈酸化可稳定IFNGR1，增强肿瘤免疫，加强免疫治疗的敏感性；

Loss of optineurin drives cancer immune evasion via palmitoylation-dependent IFNGR1 lysosomal sorting and degradation
02-24, doi: 10.1158/2159-8290.CD-20-1571

【主编评语】IFN-γ和MHC-I信号基因突变导致肿瘤对免疫治疗抵抗。而结直肠癌患者很少出现IFN和MHC信号基因突变，但也常常对免疫治疗有抵抗力。Cancer Discovery近期发表的文章，结直肠癌（CRC）中，视神经蛋白通过与AP3D1互作，抑制棕榈酸化的IFNGR1被分选进入溶酶体降解的过程，维持IFN-γ和MHC-I通路完整性。而结直肠癌早期就出现视神经蛋白的缺失，视神经素缺失导致结直肠癌免疫逃避和内在免疫治疗抵抗。（@爱的抉择）

四川大学：大肠癌多器官转移的基因组进化研究

Gut[IF:19.819]

① 基于迁移模式和克隆来源，确定了三种结直肠癌(CRC)转移模型(连续模型、分支模型和离散模型)，表明CRC细胞可在肝脏增殖后转移到肺，也可直接向肝外器官转移；② 肝外转移可能来源于具有额外驱动基因突变的晚期肿瘤克隆，导致晚期转移具有转移间驱动基因异质性；③ 在迅速扩散的转移性结直肠癌中，发现了复发的ZFP36L2主干功能缺失突变，这些患者总生存率较低；④ CRISPR/Cas9-介导的ZFP36L2敲除增强了CRC细胞的转移能力。

Genomic evolution and diverse models of systemic metastases in colorectal cancer
02-25, doi: 10.1136/gutjnl-2020-323703

【主编评语】从结直肠癌原发部位到肝脏和肝外器官转移的系统进化相关研究很少，目前尚不清楚是否需要根据CRC全身转移的不同模型修改治疗策略。Gut近期发表的来自四川大学Zong-Guang Zhou和Heng Xu团队的研究，对6例结直肠癌(CRC)患者的匹配原发肿瘤、邻近非癌黏膜、肝转移和肺转移的多个区域(n=74)进行全外显子组测序。利用系统发育重建和进化分析研究了结直肠癌转移模式和克隆起源，对患者的复发驱动基因突变进行分析，并在独立队列中进行了验证。本研究结果为转移进化提供了基因组学证据，提示结直肠癌术后多器官或晚期转移患者可以考虑进行转移活检/测序。（@nana）

上海免疫所：RNA修饰影响大肠癌的肿瘤微环境和治疗效果

Molecular Cancer[IF:15.302]

① 纳入1697个结直肠癌样本，分析26个RNA修饰作者在结直肠癌(CRC)中的mRNA表达和基因改变，构建RNA修饰作者评分(WM Score)模型；② 存在两种RNA修饰模式：高WM Score和低WM Score；③ 高WM Score组总生存率较差，且表现出抑制性免疫细胞浸润，上皮间充质转变激活和转移等，低WM Score组生存率高、细胞凋亡和细胞周期信号通路表达上调；④ WM Score与CRC的转录及转录后事件调控及药物敏感性相关，并影响PD-L1阻断治疗效果。

Cross-talk of four types of RNA modification writers defines tumor microenvironment and pharmacogenomic landscape in colorectal cancer
02-08, doi: 10.1186/s12943-021-01322-w

【主编评语】四种主要的RNA腺苷修饰，在免疫应答和肿瘤发生中构成表观遗传调控的关键机制。然而，这些基因在肿瘤微环境、药物敏感性和免疫治疗中的交叉作用和潜在作用仍然未知。Molecular Cancer发表的来自上海免疫学研究所李华兵+叶幼琼团队的研究，首次全面分析了CRC中四种RNA修饰。研究纳入1697个结直肠癌样本，分析26个RNA修饰作者在结直肠癌(CRC)中的mRNA表达和基因改变，并基于负责RNA修饰模式的差异表达基因构建了RNA修饰作者评分(WM Score)模型，以量化单个肿瘤中与RNA修饰相关的亚型，同时对WM Score与肿瘤微环境特征、临床特征、转录和转录后调控、药物反应和免疫治疗效果等进行了关联分析。（@nana）

陈豪燕+洪洁+房静远：肿瘤微环境的基因表达特征，影响大肠癌预后

npj Precision Oncology[IF:7.717]

① 基于2269份结直肠癌患者的基因表达谱数据，鉴定出6种SFM（FOLFIRI化疗方案耐药及肿瘤微环境相关基因表达特征）亚型，可区分患者的肿瘤微环境及化疗敏感性；② SFM亚型与患者的临床病理、分子/表型特征、特定基因特征的富集、信号通路、预后、肠道菌群模式、肿瘤淋巴细胞浸润相关；③ 其中，SFM-D、SFM-E及SFM-F亚型患者对FOLFIRI及FOLFOX化疗方案敏感，SFM-A、SFM-B及SFM-C亚型患者对EGFR抑制剂敏感；④ SFM-E及SFM-F亚型患者的生存期较短。

A tumor microenvironment-specific gene expression signature predicts chemotherapy resistance in colorectal cancer patients
02-12, doi: 10.1038/s41698-021-00142-x

【主编评语】来自上海交通大学医学院附属仁济医院的陈豪燕、洪洁、房静远与研究团队在npj Precision Oncology上发表的一项最新研究，通过分析来自18个数据库的2269份结直肠癌患者的RNA测序数据及来自4个数据库的单细胞RNA测序数据，鉴定出了6种结直肠癌患者的肿瘤微环境基因表达特征亚型，可能影响患者的总生存期、无病生存期及对不同治疗（化疗、EGFR抑制剂）的应答。（@szx）

江南大学附属医院：FOXP3及CTLA4表达影响大肠癌预后

Oncogene[IF:7.971]

① 在结直肠癌患者中，FOXP3高表达与较长的总生存期相关，CTLA4高表达与较长的总生存期相关，但CTLA4极高表达与较短的总生存期相关；② FOXP3高表达+CTLA4极高表达的结直肠癌患者占比5-10%，相比FOXP3低表达患者、FOXP3高表达+CTLA4相对低表达患者，有着最短的总生存期；③ 其肿瘤微环境为免疫过载特征：高免疫细胞浸润、低肿瘤纯度、高免疫检查点表达、TGF-β活化；④ 在肾癌及低级别胶质瘤中也可观察到FOXP3高表达+CTLA4极高表达的患者亚群。

Identification of an immune overdrive high-risk subpopulation with aberrant expression of FOXP3 and CTLA4 in colorectal cancer
02-24, doi: 10.1038/s41388-021-01677-w

【主编评语】在多种癌症中，FOXP3及CTLA4的过表达与免疫抑制性肿瘤微环境及较差的预后相关，但在结直肠癌中的情况似乎相反。江南大学附属医院的黄朝晖团队在Oncogene上发表的一项最新研究，发现FOXP3及CTLA4的高表达均分别与结直肠癌患者较长的总生存期相关，但对于FOXP3高表达+CTLA4极高表达的结直肠癌患者，其总生存期显著短于FOXP3低表达患者及FOXP3高表达+CTLA4相对低表达患者，且其肿瘤微环境表现为免疫过载特征。（@szx）

江苏省肿瘤医院：PRMT5如何促进大肠癌？

Theranostics[IF:8.579]

① 缺失PRMT5的结直肠癌细胞系表现出增殖缺陷；② PRMT5通过与EZH2互作，介导CDKN2B基因的启动子区域的组蛋白甲基化（H4R3me2s及H3R8me2s），从而抑制CDKN2B转录；③ 敲低PRMT5可降低CDKN2B启动子区域的CpG甲基化水平以促进其表达；④ 敲低CDKN2B可部分抵消PRMT5缺失造成的结直肠癌细胞增殖缺陷；⑤ 在体外及体内，PRMT5抑制剂与EZH2抑制剂联用可协同抑制结直肠癌细胞的生长；⑥ 结直肠癌患者肿瘤组织中的PRMT5及EZH2表达增加，并与较差的预后相关。

PRMT5 functionally associates with EZH2 to promote colorectal cancer progression through epigenetically repressing CDKN2B expression
01-27, doi: 10.7150/thno.53023

【主编评语】PRMT5是一种II型精氨酸甲基转移酶，可能在多种肿瘤中发挥致癌作用，但背后的机制尚未明确。江苏省肿瘤医院的鲍军团队及冯继锋团队在Theranostics上发表的一项最新研究，发现PRMT5可通过与EZH2互作，促进CDKN2B基因的启动子区域的组蛋白甲基化，以抑制CDKN2B的表达，从而促进结直肠癌细胞的增殖，而同时抑制PRMT5及EZH2可抑制小鼠的结直肠癌进展。另外，结直肠癌患者的肿瘤组织中也可观察到PRMT5及EZH2的高表达，并与患者较差的预后相关。该研究结果提示，靶向PRMT5及EZH2或是治疗结直肠癌的潜在策略。（@szx）

大肠癌粪便菌群：发展中国家与发达国家相似吗？

Genome Medicine[IF:10.675]

① 使用愈创木脂粪潜血试验（gFOBT）卡储存五名英国志愿者的粪便，其中两个保留在英国，同时将复制品在常温下储存并运输到不同发展中国家（阿根廷、智利、印度和越南）的四个研究所；② 英国储存以及四个研究所收到的gFOBT可稳定检测到微生物群；③ 收集发展中国家的41名结肠直肠癌（CRC）和40名对照者的粪便菌群，国家和大陆间的菌群结构不同，CRC的影响较小；④ 随机森林模型分析显示，发达国家和发展中国家的CRC相关粪便菌群具有类似性。

The colorectal cancer-associated faecal microbiome of developing countries resembles that of developed countries
02-16, doi: 10.1186/s13073-021-00844-8

【主编评语】Genome Medicine上发表的一项最新研究，表明使用愈创木脂粪潜血试验（gFOBT）在常温下储存和运输粪便菌群具有稳定性，或是用于扩增子技术的微生物组生物标记物粪便样本采集的合适方法，有助于发展中国家克服样本采集和运输的困难。此外，研究显示，发达国家和发展中国家在CRC相关粪便微生物组上具有相似性。（@爱的抉择）

国内团队：白色念珠菌失调与胃癌相关

Theranostics[IF:8.579]

① 纳入45名胃癌患者，收集45份胃癌组织及45份对应的癌旁组织，对真菌进行ITS rDNA测序分析；② 与癌旁组织相比，胃癌组织中的真菌α-多样性显著降低，真菌组成显著改变；③ 15个真菌属在胃癌组织与癌旁组织中的丰度存在显著差异，念珠菌属（尤其是白色念珠菌）与交链孢霉属等在胃癌组织中富集，Saitozyma及嗜热真菌属等在癌旁组织中富集；④ 基于白色念珠菌属可较准确地区分胃癌组织与癌旁组织（AUC=0.743）。

Candida albicans disorder is associated with gastric carcinogenesis
03-05, doi: 10.7150/thno.55209

【主编评语】细菌感染与胃部癌变相关，但非细菌组分与胃癌的关联尚未明确。厦门大学附属中山医院的Xuehui Hong团队与中国医科大学附属第一医院的宋永喜团队在Theranostics上发表的一项最新研究，对比了45名胃癌患者的胃癌组织与癌旁组织中的真菌多样性及组成进行对比分析，发现胃癌组织中的真菌多样性降低，且组成发生显著改变，以白色念珠菌的丰度增加为特征。（@szx）

感谢本期日报的创作者：菌菌君，爱的抉择，nana，szx，吴芹

点击阅读过去10天的日报：

点击阅读原文，查看更多热心肠日报的内容