今日Nature：黑色瘤里的41种细菌和283种免疫原多肽 | 热心肠日报

今天是第1760期日报。

Nature：肿瘤细菌多肽或为癌症免疫治疗提供新靶点

Nature[IF:42.778]

① 通过16S rRNA基因测序和HLA（人类白细胞抗原）多肽组学方法，分析9位患者的17个黑色素瘤转移瘤的瘤内菌群以及源于这些细菌的HLA呈递的多肽库；② 鉴定出41种瘤内细菌，并表明其能进入肿瘤细胞内；③ 鉴定出源自瘤内细菌的248个HLA-I和35个HLA-II多肽，这类细菌多肽可被肿瘤细胞和肿瘤内的抗原呈递细胞所呈递，并能引发T细胞免疫反应；④ 一些瘤内细菌和HLA呈递的细菌多肽，在同一患者的多个肿瘤以及在多个患者中反复出现。

Identification of bacteria-derived HLA-bound peptides in melanoma
03-17, doi: 10.1038/s41586-021-03368-8

【主编评语】肿瘤内定植的微生物可以影响肿瘤微环境，比如引发炎症反应或局部免疫抑制，从而影响机体的抗肿瘤免疫以及癌症治疗的效果。Nature最新发表来自以色列魏茨曼科学研究所团队的一项最新研究，发现源自瘤内细菌的抗原多肽可以被肿瘤细胞呈递给免疫系统，并能引起免疫反应，提示这类细菌多肽可能是一类新的肿瘤抗原，或能成为抗肿瘤免疫治疗的新靶点。（@mildbreeze）

深圳大学：消化道肿瘤免疫治疗的新靶点

Gut[IF:19.819]

① 原发性食道鳞状细胞癌（OSCC）中，WNT2+癌症相关成纤维细胞（CAFs）与激活的CD8+ T细胞呈负相关；② 抗WNT2单抗恢复肿瘤内的抗肿瘤T细胞反应，在小鼠OSCC和结肠直肠癌（CRC）同基因肿瘤模型中，anti-WNT2增加树突细胞（DC）活性，增强anti-PD-1的疗效；③ 直接敲低CAFs分泌的WNT2，可恢复DC分化和DC介导的抗肿瘤T细胞反应，抑制肿瘤生长；④ CAFs分泌的WNT2通过SOCS3/p-JAK2/p-STAT3信号通路抑制DC介导的抗肿瘤T细胞反应。

Targeting cancer-associated fibroblast-secreted WNT2 restores dendritic cell-mediated antitumour immunity
03-10, doi: 10.1136/gutjnl-2020-322924

【主编评语】实体瘤对免疫检查点抑制剂治疗的反应较差，其中一个主要原因是抑制性的肿瘤微环境。而肿瘤相关的成纤维细胞（CAFs）是肿瘤微环境的重要组分，负向调控抗肿瘤的T细胞反应，在食管鳞癌和结直肠癌的恶性进展中有重要作用。深圳大学付利团队在Gut上发表文章，发现CAFs可以通过分泌WNT2抑制抗肿瘤免疫，靶向WNT2或可增加免疫检查点阻断疗法的效果。（@爱的抉择）

缺乏血清素或可导致胃排空延迟

Gastroenterology[IF:17.373]

① 构建一种可诱导的、肠嗜铬细胞(EC)特异性的Tph1CreERT2/+小鼠，用于生成报告小鼠系Tph1- tdtom和EC减少品系Tph1- DTA；② Tph1-tdTom小鼠EC分布不均，主要分布在胃窦和近端结肠；③ 小鼠肠道存在两种EC亚群：隐窝底部的自我更新细胞和绒毛中的成熟细胞；④ Tph1-DTA小鼠表现出胃排空延迟、胃肠道运输和结肠运输变慢的症状，这些症状可通过补充5-羟色氨（5-HT）逆转；⑤ 特发性胃轻瘫病人胃窦EC数量及5-HT含量明显减少，且与胃排空率呈负相关。

Serotonin Deficiency is Associated with Delayed Gastric Emptying
03-01, doi: 10.1053/j.gastro.2021.02.060

【主编评语】胃肠道(GI)运动是由5-羟色胺(5- HT,血清素)调节的，它主要由胃肠道中的特化的肠内分泌细胞肠嗜铬细胞(EC)产生。在EC中，5-HT的合成是由限速酶色氨酸羟化酶1 (TPH1)催化的，其中TPH2是神经元特异性的TPH亚型。然而，EC来源的5-HT的确切生理作用尚未完全阐明。Gastroenterology发表的文章，利用一种新的转基因小鼠品系，研究了EC的分布以及5-HT缺乏对小鼠和人胃运动的病理生理作用，发现EC及其5-HT的缺失导致胃排空延迟和结肠运动减慢，而灌胃5-HT能挽救小鼠受损的肠道运动。此外，与健康人相比，特发性胃轻瘫患者的胃窦黏膜活检标本中5-HT含量和EC数量减少。本研究结果提示特发性胃轻瘫患者5-HT缺乏或是该病理生理机制之一。（@nana）

NRG1-ERBB通路失调或导致人类胃肠运动障碍

Journal of Clinical Investigation[IF:11.864]

① 先天性巨结肠症(HSCR)以RET为主要致病基因的寡基因遗传，而慢性假性肠梗阻（CIPO）是由平滑肌特异性基因突变引起，具有遗传异质性；② 在8个HSCR、CIPO、周围神经病变和关节挛缩的个体中，鉴定出ERBB3和ERBB2的双等位变异；③ 肠道组织学检查显示无神经节苷脂症，神经节功能减退和肠平滑肌异常；④ ErbB3在肠道祖细胞中有重要作用；⑤ ERBB3和ERBB2突变导致其表达降低，功能受损；⑥ ERBB3或ERBB2的失调可导致广泛的发育异常，包括肠道运动障碍。

Dysregulation of the NRG1-ERBB pathway causes a developmental disorder with gastrointestinal dysmotility in humans
01-26, doi: 10.1172/JCI145837

【主编评语】先天性巨结肠（HSCR）是肠神经系统最常见的发育异常，发病率为1/5000。慢性假性肠梗阻（CIPO）的发生率较低，分为神经源性或肌源性。Journal of Clinical Investigation近期发表的文章，发现NRG1-ERBB通路的失调或可导致广泛的发育异常，包括肠道运动障碍。（@爱的抉择）

Lancet子刊：IBD患者的焦虑及抑郁症状

Lancet Gastroenterology & Hepatology[IF:14.789]

① 纳入77项观察性研究（共涉及30118名IBD患者）进行荟萃分析，总结IBD患者的焦虑及抑郁症状的患病率；② 来自58项及75项研究结果表明，IBD患者的焦虑及抑郁症状患病率分别为32.1%及25.2%；③ 相比于溃疡性结肠炎患者，克罗恩病患者的焦虑及抑郁症状患病率均更高；④ 总体来说，女性IBD患者更易患有焦虑及抑郁症状，而活动期IBD患者相比于静止期IBD患者的焦虑及抑郁症状患病率更高。

Prevalence of symptoms of anxiety and depression in patients with inflammatory bowel disease: a systematic review and meta-analysis
03-12, doi: 10.1016/S2468-1253(21)00014-5

【主编评语】Lancet Gastroenterology & Hepatology上发表的一项荟萃分析结果，总结77项观察性研究（涉及超过3万名IBD患者）的数据后发现，约1/3及1/4的IBD患者患有焦虑或抑郁症状，而活动期IBD患者的焦虑及抑郁症状患病率更高。（@szx）

Nature子刊：消化性溃疡的遗传因素，及其与抑郁症的关联

Nature Communications[IF:12.121]

① 对英国生物库45万余人进行全基因组关联研究（GWAS）分析，鉴定出35个与不同消化系统疾病相关的独立SNP（含19个新的SNP）；② 其中8个SNP与消化性溃疡相关，位于/邻近MUC1、MUC6、FUT2、PSCA、ABO、CDX2、GAST和CCKBR基因，这些基因之前被发现在幽门螺杆菌感染、抵抗感染相关损伤和胃分泌中发挥作用；③ 进一步分析凸显了神经系统和胃肠道之间的联系，孟德尔随机化分析提示胃肠道疾病和抑郁症可能存在双向因果关系，或多效性效应。

GWAS of peptic ulcer disease implicates Helicobacter pylori infection, other gastrointestinal disorders and depression
02-19, doi: 10.1038/s41467-021-21280-7

【主编评语】遗传因素被认为是导致消化性溃疡疾病（PUD）和其他胃肠道疾病的一个重要原因。近期发表于Nature Communications的研究，通过对英国生物库队列的大规模GWAS分析，鉴定出与PUD相关的8个遗传位点，揭示了PUD与其他胃肠道疾病（胃食管反流、肠易激综合征）之间的遗传相似性，并探究了胃肠道疾病与抑郁症之间的因果关系。（@mildbreeze）

环境和遗传，谁对口腔菌群的影响更大？

Microbiome[IF:11.607]

① 生母-孩子和养母-孩子间口腔菌群相似程度没有差异，表明宿主遗传对口腔菌群传递影响很小；② 领养的和亲生孩子的口腔菌群都更像他们自己的母亲，说明接触和环境在口腔菌群传递中的重要作用；③ 母子间共享的菌株数随儿童年龄的增加而增加；④ 阴道分娩或母乳喂养对母子间菌株相似程度没有影响；⑤ 父亲-孩子和母亲-孩子之间，口腔菌群的相似程度一致，同居夫妇比母子间表现出更大的口腔菌群相似性。

Acquisition of oral microbiota is driven by environment, not host genetics
02-23, doi: 10.1186/s40168-020-00986-8

【主编评语】目前对影响口腔微生物群建立的因素尚不清楚。以往对同卵双胞胎和异卵双胞胎的比较研究表明，宿主遗传学在其中起着一定作用。然而，所有的双胞胎都有来自于父母的相同的一部分基因组，所以这个模型对于研究父母-孩子间口腔菌群传递的帮助作用不大。Microbiome发表的研究，通过比较生物学母亲-孩子和养母-孩子的口腔微生物群，发现宿主遗传机制在人类中是普遍共享的，因为遗传亲缘关系对微生物传播的保真度没有影响。相反，日常接触和共享的环境是微生物传播的驱动因素，这些因素的独特组合最终形成高度个性化的人类口腔微生物群。（@nana）

口服免疫耐受如何通过肠道缓解皮肤炎症？

Cell Death and Disease[IF:6.304]

① 口服OVA可诱导免疫耐受，从而抑制皮内注射OVA诱导的AD样皮肤炎症；② 诱导口服耐受虽然未能显著改变小肠中的Th2型细胞因子表达，但可恢复皮内注射OVA诱导的肠道菌群失调，并抑制小肠嗜酸性粒细胞增加及炎症应答；③ 在缺失嗜酸性粒细胞或抗生素处理后的小鼠中，皮内注射OVA诱导的皮肤及小肠炎症应答被抑制，提示肠道菌群及嗜酸性粒细胞在皮内注射OVA诱导的皮肤炎症中是必需的。

Small intestinal immune-environmental changes induced by oral tolerance inhibit experimental atopic dermatitis
03-04, doi: 10.1038/s41419-021-03534-w

【主编评语】特应性皮炎（AD）是一种由Th2型免疫应答介导的慢性皮肤炎症疾病。Cell Death and Disease上发表的一项最新研究，发现在皮内注射OVA诱导的AD小鼠模型中，通过诱导口服免疫耐受，可恢复失调的肠道菌群，并抑制小肠的炎症应答及嗜酸性粒细胞增加，从而缓解皮肤炎症。该研究结果提示，调节肠道免疫及肠道菌群或可作为治疗AD的潜在策略。（@szx）

日本鹌鹑可作为研究鸟类的宿主-菌群互作机制的模式动物

Microbiome[IF:11.607]

① 利用日本鹌鹑在应激下的皮质酮应答的个体差异，分析宿主-菌群互作位点（如肠道）的应激相关神经化学物质浓度（肾上腺素、5羟色胺等）与盲肠菌群之间的关联；② 对于在应激下具有不同的皮质酮应答的日本鹌鹑，有着显著的盲肠菌群群落结构差异，肠道结构形态及其中的神经化学物质浓度也有所不同；③ 在肠道之外（肝脏、肺部）也可观察到菌群对神经化学物质浓度的影响，提示鸟类的盲肠菌群与全身的生理功能相关。

Japanese quail (Coturnix japonica) as a novel model to study the relationship between the avian microbiome and microbial endocrinology-based host-microbe interactions
02-02, doi: 10.1186/s40168-020-00962-2

【主编评语】微生物内分泌学主要研究基于神经内分泌的跨物种信号传导，为理解宿主-菌群互作的因果机制提供了框架。来自Microbiome上发表的一项最新研究，发现日本鹌鹑在应激下的皮质酮应答差异与盲肠菌群组成相关，盲肠菌群可能影响肠道及肠道之外的神经化学物质浓度，提示日本鹌鹑或可作为模式动物，用于研究鸟类的基于微生物内分泌学的宿主-菌群互作机制。（@szx）

感谢本期日报的创作者：mildbreeze，菌菌君，nana，吴芹，szx，临床营养陈彬林

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