调菌群治类风湿？16.6分自然综述详解“肠-关节”轴 | 热心肠日报
Nature Reviews：靶向“肠-关节”轴或可治疗类风湿关节炎！（综述）
Nature Reviews Rheumatology[IF:16.625]
① 类风湿性关节炎（RA）是一种主要影响关节的慢性自身免疫性炎症疾病；② 大量关节炎动物模型研究以及处于发病早期（潜伏期）的临床前研究结果表明，肠道菌群组成的改变加速了疾病的发生；③ 有益菌的减少、肠连蛋白水平降低以及炎症细胞的激活都存在于关节炎小鼠模型以及RA患者中；④ 通过饮食干预、益生菌补充、靶向肠黏膜连蛋白、以及干预炎症细胞的“肠-肌腱”之间的迁移都可成为潜在的治疗方案。
The gut–joint axis in rheumatoid arthritis
03-05, doi: 10.1038/s41584-021-00585-3
【主编评语】Nature Reviews Rheumatology近日发表了一篇关于“肠-关节”轴的综述文章，总结了目前对于“菌群-关节炎”的大量研究。文章指出，肠道菌群组成的改变在许多类风湿关节炎（RA）患者以及处于潜伏期的患者中都存在；“菌群-关节炎”致病假说指出，关节炎由肠道黏膜免疫和异常的局部菌群相互作用，进而过渡到滑膜及关节部位所引起，同时，RA患者以及关节炎小鼠模型都伴随着肠道通透性增加、炎症细胞增加、有益菌丰度降低、肠-肌腱细胞的迁移等表型，抗风湿药能明显改善RA患者肠道菌群的失衡。因此，靶向肠道、菌群及代谢物，改善肠黏膜通透性和调控炎症细胞的迁移都可能成为有潜力的治疗方案。（@Vera）
肝硬化腹膜炎：细菌如何“双管齐下”摧毁肠屏障？
Gut[IF:19.819]
① 肝硬化患者的肠道屏障受损，表现为结肠粘液层厚度显著降低、闭合蛋白及E-钙黏素的表达减少；② 在肠道上皮细胞系中，大肠杆菌O6:Hnt菌株及从患者体内分离的大肠杆菌菌株可通过降低闭合蛋白及E-钙黏素的表达，破坏紧密连接屏障；③ 细菌与肠道上皮细胞接触后，通过增强细胞内的蛋白酶降解，以诱导闭合蛋白表达的下调；④ 细菌蛋白酶可降解E-钙黏素，从慢加急性肝衰竭患者体内分离的奇异变形杆菌表现出新型蛋白酶活性。
Novel pathomechanism for spontaneous bacterial peritonitis: disruption of cell junctions by cellular and bacterial proteases
03-11, doi: 10.1136/gutjnl-2020-321663
【主编评语】自发性细菌性腹膜炎（SBP）是一种肝硬化的并发症，细菌从肠道易位至肠系膜淋巴结对于SBP的发病机制十分关键。来自Gut上发表的一项最新研究，发现肝硬化患者表现出明显的肠道屏障功能受损。机制上，细菌与肠道上皮细胞的接触可增强细胞内的蛋白酶对闭合蛋白的降解，而细菌蛋白酶可降解E-钙黏素，从而破坏肠道上皮的细胞连接。（@szx）
Science子刊：肠道菌群的氨基酸手性如何与宿主免疫系统互作
Science Advances[IF:13.116]
① 哺乳动物肠道中的DAO可降解细菌D-aa，以调控肠道IgA浆细胞丰度及血液IgA水平；② 缺失DAO可上调小鼠肠道上皮中的细胞因子（IFN-γ、IL-1β、TNF-α等）表达，并通过调控肠道菌群组成以增加IgA的产生；③ 缺失DAO可促进对DAO敏感的肠道共生细菌生长，后者可增加肠道naive B细胞的数量并诱导其发生IgA抗体类别转换；④ 机制上，细菌D-aa可刺激M1巨噬细胞释放TNF-α，并促进T细胞依赖性的肠道naiveB细胞存活。
Host-microbe cross-talk governs amino acid chirality to regulate survival and differentiation of B cells
03-03, doi: 10.1126/sciadv.abd6480
【主编评语】大多数生物的生理过程使用左旋氨基酸（L-aa），而细菌可将L-aa转化为右旋构型（D-aa），以作为细胞壁的必需成分及其生态系统中的信号分子。Science Advances上发表的一项最新研究，发现哺乳动物可通过D-aa氧化酶（DAO）降解细菌D-aa，而DAO的缺失可促进特定肠道共生细菌的生长，从而刺激M1巨噬细胞产生TNF-α，并促进T细胞依赖性的肠道naive B细胞存活及IgA+ B细胞分化。（@szx）
肠道菌群影响自身免疫性的Graves眼病
Microbiome[IF:11.607]
① 分别用万古霉素、益生菌、GO重症患者粪菌移植（hFMT）和超纯水处理GD/GO小鼠模型；② 超纯水组小鼠出现70%眼眶病变，厚壁菌门丰度增加，拟杆菌门丰度降低；③ 万古霉素显著降低小鼠肠道菌群丰富度及多样性，并降低GD及GO的发病率和严重程度，眼眶病变的减少与Akk菌的丰度呈正相关；④ GD患者拟杆菌属丰度降低，hFMT组小鼠的GD严重程度增加且拟杆菌属丰度降低；⑤ 益生菌显著增加小鼠眼眶引流淋巴结找那个的CD25+ Treg细胞，但可加重甲亢及GO。
Modulating gut microbiota in a mouse model of Graves’ orbitopathy and its impact on induced disease
02-16, doi: 10.1186/s40168-020-00952-4
【主编评语】Graves病（Graves’ disease, GD）是一种因促甲状腺激素受体（TSHR）自身抗体引起的甲状腺机能亢进，约50%的患者同时患有Graves病（Graves’ orbitopathy, GO）。不同的GD/GO小鼠模型有着不同的肠道菌群组成，与TSHR诱导疾病的异质性相关。来自Microbiome上发表的一项最新研究，发现抗生素处理可缓解小鼠的GD/GO发病率及严重程度，移植GD患者的粪菌可恶化小鼠的GD，而益生菌在增加眼部Treg细胞的同时反而加重了甲亢及GO。该研究结果提示，肠道菌群在GD的发生发展中起到了重要的调节作用。（@szx）
肠道微生物如何影响上皮细胞缺陷小鼠的炎症反应？
Gut Microbes[IF:7.74]
① 携带Muc2基因突变的Winnie无菌小鼠结肠炎降低，炎症细胞因子表达下调，内质网应激（ER）减少，但粘蛋白错误折叠仍存在；② Winnie无菌小鼠结肠类器官中炎性反应负调控因子表达下调，Mip2a趋化因子表达增加，上皮细胞对刺激更敏感；③ 无菌时，肠道上皮固有蛋白的错误折叠可以启动炎症反应；④ 菌群能加重Winnie小鼠结肠炎，分泌细胞中Muc2错误折叠的遗传易感性会引发炎症信号，炎症和菌群易位会加剧Muc2的错误折叠和ER应激，形成前馈循环。
Gut microbiota shape the inflammatory response in mice with an epithelial defect
02-28, doi: 10.1080/19490976.2021.1887720
【主编评语】肠上皮细胞内质网(ER)应激与肠道炎症有关。内质网应激是炎症的引发因素还是炎症的反应，目前还不清楚。携带Muc2基因突变导致肠道杯状细胞内质网应激的Winnie小鼠，发展出自发性结肠炎。Gut Microbes发表的研究，目的是确定肠道菌群是否对Winnie结肠炎的发展是必需的，以及蛋白质的错误折叠本身是否可以在没有肠道菌群的情况下直接引发炎症。结果表明，在微生物群缺失的情况下，上皮内固有蛋白的错误折叠通过抗炎调节因子的下调引发炎症。然而，在没有微生物的情况下，蛋白质的错误折叠仍然存在。（@nana）
Cell子刊：肠神经如何调控肠道Treg？
Immunity[IF:22.553]
① 结肠固有层中的菌群反应性RORγ+ Treg及RORγ- Treg定位于氮能神经元及肽能神经元的投射附近；② 在体外培养中，肠道神经元可通过产生IL-6，抑制Foxp3的诱导及iTreg的分化，但增加RORγ+ Treg的比例；③ 无菌小鼠定殖共生菌群（尤其是可诱导RORγ+ Treg的共生菌）可显著降低结肠神经元密度，降低肠道神经系统的IL-6表达；④ 神经元特异性敲除IL-6或缺失特定神经递质（VIP或CGRP），可增加小鼠体内的总Treg数量，但降低RORγ+ Treg的数量。
Interleukin-6 produced by enteric neurons regulates the number and phenotype of microbe-responsive regulatory T cells in the gut
03-09, doi: 10.1016/j.immuni.2021.02.002
【主编评语】来自Immunity上发表的一项最新研究，报道了肠道神经系统与肠道免疫系统的互作新机制：肠道神经元可通过产生IL-6，抑制可识别肠道共生菌群的肠道调节性T细胞（Treg）的分化，但可增加RORγ+ Treg的比例；而肠道共生菌群的定殖可抑制肠道神经元的IL-6表达，从而促进菌群特异性Treg的产生。（@szx）
Nature子刊：Wnt-β-catenin如何调控IBD中的Treg细胞？
Nature Immunology[IF:20.479]
① 炎症性肠病患者在炎症和早期不典型增生期间，RORγt+ Treg细胞进行扩增；② 激活人和鼠Treg细胞中的Wnt -β-catenin信号通路足以重现疾病相关的RORγt+ Treg细胞频率增加，其共表达多种促炎细胞因子；③ β-catenin相互作用伴侣TCF-1与DNA的结合与Foxp3在促炎基因的增强子位点的结合重叠；④ 持续的Wnt-β-catenin激活诱导这些基因的染色质开放性，上调表达；⑤ β-catenin上调通过干扰TCF-1/Foxp3介导的基因抑制，使Treg细胞产生促炎表型。
Wnt–β-catenin activation epigenetically reprograms Treg cells in inflammatory bowel disease and dysplastic progression
03-04, doi: 10.1038/s41590-021-00889-2
【主编评语】结直肠癌患者中出现RORγt+ Treg亚群，高表达β-catenin和促炎细胞因子。Nature Immunology近期发表的文章，发现TCF-1/Foxp3共同限制Treg细胞中促炎基因的表达，而激活的Wnt -β-catenin信号通过干扰TCF-1/Foxp3功能，增加促炎基因的染色质开放性，促进疾病相关RORγt+ Treg表型的形成。（@爱的抉择）
DUOX2突变或增加IBD风险
Journal of Clinical Investigation[IF:11.864]
① 分析2782名个体的多组学数据，检测到155个等位基因频率<1%的罕见DUOX2突变体；② 这些罕见的DUOX2功能缺失突变体与血浆IL-17C水平增加显著相关；③ 缺失DUOX2的小鼠的肠道IL-17C水平显著升高，与粘膜变形菌门中的致病共生菌的扩增相关；④ 克罗恩病患者的回肠粘膜相关菌群中，变形菌门中的肠杆菌科及奈瑟氏菌科的丰度升高，IL-17C表达与肠杆菌科丰度呈正相关；⑤ 基于3个队列的数据进行荟萃分析，携带DUOX2突变与更高的IBD风险相关。
DUOX2 variants associate with preclinical disturbances in microbiota-immune homeostasis and increased inflammatory bowel disease risk
03-02, doi: 10.1172/JCI141676
【主编评语】双重氧化酶（DUOX）催化的过氧化氢释放是一种原始的肠道上皮先天性防御应答。Journal of Clinical Investigation上发表的一项最新研究，鉴定出了多个罕见的DUOX2功能缺失突变体，与血浆IL-17C水平的升高显著相关，而DUOX2及IL-17C在IBD患者的粘膜中均高表达。缺失DUOX2可增加小鼠的肠道IL-17C水平，并导致以变形菌门中的致病共生菌扩增为特征的肠道菌群失调。在病例-对照研究中发现，携带DUOX2突变与IBD风险增加相关。（@szx）
恢复巨噬细胞的IL-10受体表达可治疗极早发型IBD
Journal of Crohn's and Colitis[IF:8.658]
① 在IL-10受体缺陷的VEO-IBD小鼠模型中，抽取骨髓细胞并利用慢病毒转入编码IL-10受体的载体，之后回输细胞，可显著改善体重及组织学评分；② 经回输细胞治疗后，VEO-IBD小鼠模型的肠道固有层中，表达IL-10受体的巨噬细胞的比例与组织学评分高度相关；③ 抽取野生型小鼠的骨髓细胞并在体外分化为巨噬细胞，回输细胞的同时使用氯膦酸盐脂质体处理以去除内源性高炎症性巨噬细胞，可显著缓解VEO-IBD小鼠模型的结肠炎症状。
Restored macrophage function ameliorates disease pathophysiology in a mouse model for IL10 receptor deficient very early onset inflammatory bowel disease
02-17, doi: 10.1093/ecco-jcc/jjab031
【主编评语】IL-10或IL-10受体的突变可能导致极早发型IBD（VEO-IBD），目前仅有的有效疗法为同种异体造血干细胞（HSC）移植。Journal of Crohn's and Colitis上发表的一项最新研究，在IL-10受体缺陷的VEO-IBD小鼠模型中发现，移植异体野生型HSC、经基因修饰后可表达IL-10受体的自体HSC或异体野生型巨噬细胞，均可有效缓解结肠炎症状。（@szx）
感谢本期日报的创作者：Vera，szx，吴芹，this little piggy，Echo Quasimodo
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