何必拘泥活菌？再有高水平“死菌”研究发表 | 热心肠日报

今天是第1751期日报。

Nature子刊：特定细菌裂解物或可改善菌群和免疫代谢稳态！

Nature Communications[IF:12.121]

① McB细菌裂解物可恢复高脂高糖的西式饮食（WD）小鼠的肠道菌群改变，使其转向低脂喂养的“瘦样”菌群组成；② McB治疗WD小鼠，增加了短链脂肪酸的水平，缓解了饮食诱导的肥胖；③ 基于McB的饮食改善了葡萄糖代谢，降低了体脂和肝脂，降低肝脏免疫细胞浸润，缓解了非酒精性脂肪肝；④ McB饮食显著富集了副杆菌属的丰度，使FoxP3+RORγt+IL-17+ 调节性T细胞增多；⑤ 该研究揭示了通过McB裂解物改善免疫代谢平衡的潜力。

Lysates of Methylococcus capsulatus Bath induce a lean-like microbiota, intestinal FoxP3+RORγt+IL-17+ Tregs and improve metabolism
02-17, doi: 10.1038/s41467-021-21408-9

【主编评语】近年来，通过微生物来调节改善肠道免疫代谢平衡状态似乎很有前景，但是仍然存在很多问题，例如粪菌移植和益生菌研究中存在的应答率不一致性以及偶发不良事件，都说明了该治疗方案的复杂性。因此，特定细菌裂解物（细菌的溶解产物）、细菌的特定组分或者灭活菌，成为了潜在的可替代方案。Nature Communications近期发表的一项研究发现，在西式饮食喂养的小鼠中，喂食荚膜甲基球菌（McB）的细菌裂解物可显著改善饮食诱导的肠道菌群失调和免疫代谢紊乱等表型，为用细菌裂解物治疗疾病的方案奠定了基础。（@Vera）

肠道菌群通过促炎B细胞加重脂肪肝炎

Hepatology[IF:14.679]

① 饮食诱导的NASH小鼠肝脏中存在促炎性B细胞的聚集和活化，而B细胞缺陷小鼠的肝脏胰岛素敏感性、炎症和纤维化得到改善；② B细胞特异性敲除MyD88能改善NASH进展，减少肝内的T细胞介导的炎症和纤维化，但不影响脂肪变性；③ NASH中的B细胞反应还涉及B细胞受体信号，提示B细胞活化整合了天然免疫和适应性免疫机制；④ 移植NAFLD患者粪菌增加了受体小鼠肝脏中的B细胞积累和活化，从而加剧NASH，提示肠道菌群因素驱动了B细胞在NASH中的致病性。

Microbiota‐Driven Activation of Intrahepatic B Cells Aggravates Nonalcoholic Steatohepatitis through Innate and Adaptive Signaling
02-20, doi: 10.1002/hep.31755

【主编评语】非酒精性脂肪肝炎（NASH）已成为肝移植和肝衰竭的首要原因。肝脏炎症是NASH的关键特征，但其中的免疫学通路尚未充分阐明。Hepatology近期发表一项研究，在小鼠模型中表明，肝脏中的促炎B细胞积累和活化，驱动了NASH中的炎症和纤维化。这种B细胞活化涉及天然免疫和适应性免疫机制，并且在一定程度上是由肠道菌群驱动的。（@mildbreeze）

Cell子刊：MicroRNA-221/222调控肠道炎症应答

Immunity[IF:22.553]

① 在小鼠的CD4+ T细胞中，促炎因子通过STAT4依赖性方式诱导miR-221/222的产生，而TGF-β可下调miR-221/222的表达；② 缺失miR-221/222的小鼠淋巴细胞发育正常；③ miR-221/222缺失可增加肠道CD4+ T细胞活化后的IL-17产生，缺失miR-221/222的Th17细胞表现出促炎性转录特征；④ miR-221/222靶向Maf及Il23r基因的3' UTR区，以下调c-Maf及IL-23R的表达，从而抑制Th17细胞应答；⑤ miR-221/222缺失可增加小鼠对DSS诱导的结肠炎的易感性。

MicroRNA-221 and -222 modulate intestinal inflammatory Th17 cell response as negative feedback regulators downstream of interleukin-23
03-02, doi: 10.1016/j.immuni.2021.02.015

【主编评语】MicroRNA是免疫应答的重要调控因子。来自Immunity上发表的一项最新研究，发现促炎因子可诱导小鼠CD4+ T细胞表达miR-221/222，后者可通过下调c-Maf及IL-23R的表达，抑制Th17细胞的炎症应答。全身敲除或T细胞特异性敲除miR-221/222，可恶化DSS诱导的小鼠结肠炎。（@szx）

中山六院发STM：靶向PDGF-C通路或可防治放射性直肠炎

Science Translational Medicine[IF:16.304]

① 在放射性直肠炎（RP）患者和RP模型小鼠的结直肠组织中，血小板衍生生长因子C （PDGF-C）和纤维化标志物表达上调；② 全基因组基因表达分析和体外实验表明，PDGF-C通过活化其受体PDGFRα和PDGFRβ，以及通过转录因子ETV1激活趋化因子受体CXCR4，促进RP发生；③ 小鼠Pdgf-c基因缺失可减轻RP损伤，而用PDGFRs选择性抑制剂Crenolanib处理也可防治辐射后的小鼠RP；④ 因此，抑制PDGF-C信号通路可能对RP有治疗价值。

Platelet-derived growth factor C signaling is a potential therapeutic target for radiation proctopathy
02-24, doi: 10.1126/scitranslmed.abc2344

【主编评语】放射性直肠炎（RP）是盆腔恶性肿瘤放射治疗的常见并发症，以结直肠组织的炎症为特征，目前仍缺乏有效治疗手段。中山大学附属第六医院方乐堃、卢蔚斯、李旭日与研究团队，近期在Science Translational Medicine发表重要研究，揭示了血小板衍生生长因子C（PDGF-C）信号通路在RP发病机制中的潜在重要作用，为RP的预防和治疗提供了新靶点。（@mildbreeze）

无麸质饮食能否“治愈”乳糜泻？

Advanced Science[IF:15.84]

① 纳入19名接受长期无谷蛋白饮食（2年以上）并完全缓解的乳糜泻患者；② 在为期14天的摄入谷蛋白测试前后，分别收集患者的肠道粘膜活检样本；③ 对于摄入谷蛋白后产生强烈粘膜应答的患者，在摄入谷蛋白之前就已经表现出持续的低水平组织炎症；④ 肠道粘膜的低水平组织炎症表现为：肠道中的谷蛋白特异性CD4+ T细胞的比例增加、低水平的血液炎症谱（包括丙氨酸转氨酶、碱性磷酸酶、铁蛋白、CRP、TNF-α等炎症指标的轻微升高）。

In Well‐Treated Celiac Patients Low‐Level Mucosal Inflammation Predicts Response to 14‐day Gluten Challenge
01-04, doi: 10.1002/advs.202003526

【主编评语】长期的无谷蛋白饮食可有效治疗乳糜泻，摄入谷蛋白可用于确诊乳糜泻或检测治疗效果。Advanced Science上发表的一项研究，纳入19名接受长期无谷蛋白饮食治疗后完全缓解的乳糜泻患者，进行为期14天的摄入谷蛋白测试，发现部分患者仍可对谷蛋白产生强烈的粘膜免疫应答，这些患者在摄入谷蛋白前即表现出低水平的肠道粘膜炎症（包括谷蛋白特异性CD4+ T细胞的比例升高及低水平的血液炎症谱）。（@szx）

麸质诱导的RNA甲基化可调节肠道炎症

Gut[IF:19.819]

① 乳糜泻（CD）相关的XPO1等位基因优先被甲基化并提高了翻译效率；② XPO1翻译受m6A依赖，并在体内和体外由YTHDF1介导；③ 体内和体外实验中，麸质暴露可诱导肠道上皮细胞中m6A激活，导致XPO1升高；④ XPO1的等位基因特异性增加可导致下游核因子κB（NFkB）激活，并在体内和体外诱导肠道炎症；⑤ 乳糜泻患者具有XPO1蛋白水平的等位基因特异性变化，以及麸质依赖性的m6A，XPO1，METTL3和YTHDF1表达以及下游炎症标志物的增加。

Gluten-induced RNA methylation changes regulate intestinal inflammation via allele-specific XPO1 translation in epithelial cells
02-01, doi: 10.1136/gutjnl-2020-322566

【主编评语】乳糜泻（CD）是一种复杂的自身免疫疾病，在遗传易感个体中发生。饮食中的麸质（谷蛋白）会引发免疫反应，目前唯一可用的治疗方法是严格的、终身无麸质饮食。人类白细胞抗原（HLA）基因和一些非HLA区域与CD的遗传易感性有关，但其在CD发病机制中的作用尚不清楚，这对开发非饮食疗法造成一定的困难。Gut近期发表的文章，发现CD病人中m6A-XPO1-NF-kB通路被激活，而麸质暴露会增加病人的m6A甲基化水平。研究或为发展针对m6A和XPO1治疗方法的发展提供参考。（@爱的抉择）

乳糜泻相关淋巴瘤的潜在致癌基因突变

Gut[IF:19.819]

① 分析乳糜泻（CeD）、I型难治性CeD（RCDI）、II型难治性CeD（RCDII）和肠病相关T细胞淋巴瘤（EATL）患者的肠组织/细胞系的基因谱，寻找驱动CeD相关淋巴瘤变的基因突变；② RCDII和EATL有复杂的突变谱，主要为JAK1-STAT3通路中的功能获得性突变，其中50%存在JAK1激酶结构域的p.G1097热点突变，与NF-κB通路活化相关的突变也较常见；③ JAK1抑制剂和蛋白酶体抑制剂硼替佐米可抑制癌变的RCDII细胞系的存活和增殖。

Oncogenetic landscape of lymphomagenesis in coeliac disease
02-12, doi: 10.1136/gutjnl-2020-322935

【主编评语】肠病相关T细胞淋巴瘤（EATL）是乳糜泻（CeD）的严重并发症，其癌变被认为源于上皮内淋巴细胞（IEL）。CeD可直接发展为EATL，也可能经过II型难治性CeD（RCDII，以低度的克隆性IEL增生为特征）这个中间阶段再发展为EATL。Gut近期发表的一项研究鉴定出驱动CeD相关淋巴瘤变的潜在基因突变，以JAK1-STAT3通路活化的突变为主，这些突变可能与NF-κB通路活化的相关突变共同作用，驱动了癌变发生。这些发现为治疗RCDII和阻止其向EATL发展，提供了新的干预靶点。（@mildbreeze）

还原性白蛋白可通过抗氧化应激改善结肠炎

Redox Biology[IF:9.986]

① DSS结肠炎模型伴随有肠道氧化应激，亚磺酸升高，结肠和粪便中总巯基减少；② 还原性白蛋白（r-Alb）暴露有更多巯基，具有高抗氧化能力；③ 口服或静脉注射r-Alb可重新平衡体内氧化稳态，显著改善疾病活动性，缓解肠屏障损伤，抑制炎性因子，抑制氨黄酰基形成；④ r-Alb可通过抑制ROS和亚磺酸生成，激活P38，从而有效抑制过氧化氢诱导的细胞损伤，紧密连接蛋白丢失和细胞跨膜电位功能紊乱；⑤ r-Alb与GSH和GSSG相互调节平衡细胞内氧化稳态。

Reductively modified albumin attenuates DSS-Induced mouse colitis through rebalancing systemic redox state
02-05, doi: 10.1016/j.redox.2021.101881

【主编评语】白蛋白是机体内最为丰富的基质蛋白，在体内发挥多种生物学功能，包括可以通过游离巯基（-SH）抗氧化应激。氧化应激是结肠炎的重要特点之一，研究显示结肠炎可以显著降低白蛋白，增加氧化白蛋白。但是尚没有研究探索白蛋白潜在治疗结肠炎的功效。近期一篇发表在Redox Biology上的工作显示，DSS诱导的结肠炎小鼠给药还原性白蛋白（r-Alb）可有效改善结肠炎表型，其机制是r-Alb通过巯基（-SH）抑制细胞ROS和超氧化物的生成，降低氧化应激对细胞的损伤。该研究结果为临床治疗结肠炎提供了新的干预技术，同时r-Alb作为一种有效的抗氧化剂，具有广泛应用前景。（@Zhonghua）

靶向TREM-1或可治疗克罗恩病

Journal of Crohn's and Colitis[IF:8.658]

① 在IBD患者的肠道粘膜中，TREM-1基因表达上调，并与疾病评分相关；② 在克罗恩病患者的固有层细胞中，TREM-1+ 细胞（主要为未成熟巨噬细胞及CD11b+ 粒细胞）增加；③ 克罗恩病患者的固有层细胞分泌的TNF水平与TREM-1+ 细胞的比例密切相关；④ 克罗恩病患者的肠道微环境（即固有层细胞的培养液上清，LP-CM）可促进血液单核细胞的炎症转录组；⑤ 同时阻断TREM-1及TNF可抑制克罗恩病患者的LP-CM诱导的血液单核细胞的IL-6表达。

TREM-1+ Macrophages Define a Pathogenic Cell Subset in the Intestine of Crohn’s Disease Patients
02-04, doi: 10.1093/ecco-jcc/jjab022

【主编评语】TREM-1参与IBD的发病机制。Journal of Crohn's and Colitis上发表的一项最新研究，发现IBD患者的肠道粘膜中，TREM-1表达上调并与疾病严重程度相关。在克罗恩病患者的肠道固有层中，TREM-1+ 细胞表达的TNF可促进血液单核细胞的炎症转录组，这一表型可通过阻断TREM-1及TNF以抑制。（@szx）

感谢本期日报的创作者：Vera，临床营养陈彬林，szx，Unbroken，海盗船长

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