南京+澳门大学团队：蒙脱石+乳酸菌，保定植助抗癌！| 热心肠日报

今天是第1745期日报。

Cell子刊：国内团队发现蒙脱石或可调控肠道菌群辅助癌症免疫治疗

Cell Reports[IF:8.109]

① 蒙脱石是一种矿物粘土，是已知的抗腹泻药物；② 蒙脱石的离子交换性微观结构在体内外都能促进乳酸菌（LAB）在其表面形成生物被膜，改善肠道菌群；③ 在小鼠模型中，口服蒙脱石或蒙脱石-LAB生物被膜复合物（SLB）可抑制肿瘤生长；④ SLB可通过TLR2信号转导激活树突状细胞（DC），促进DC的分化、成熟和迁移，增强化学疗法或免疫治疗的效果；⑤ 因此，口服蒙脱石促进益生菌在肠道定植，可作为癌症免疫治疗的有效策略。

Smectite promotes probiotic biofilm formation in the gut for cancer immunotherapy
02-09, doi: 10.1016/j.celrep.2021.108706

【主编评语】利用益生菌调节免疫系统是一种潜在抗肿瘤策略，但由于外源性细菌在宿主肠道的定植能力弱，所以口服无效。南京大学张俊峰、董磊和澳门大学的王春明合作在 Cell Reports 上发表文章，发现蒙脱石有助于益生菌在其表面形成生物膜，促进益生菌在肠道定植，增强化疗或免疫治疗的效果，或是一种有前景的辅助癌症免疫治疗的策略。（@爱的抉择）

Nature子刊：新鉴定的细菌蛋白酶或能抗癌

Nature Biotechnology[IF:36.558]

① 肾脏急性感染中，尿致病性大肠杆菌（UPEC）能降解人细胞和动物组织中的c-MYC蛋白并减少MYC的表达；② c-MYC蛋白可被细菌裂解物和纯化的细菌蛋白酶Lon快速降解；③ Lon蛋白酶直接的切割和Hly诱导的CK1α1激活环化都可导致c-MYC在感染细胞中降解；④ UPEC在不同的肿瘤细胞系中广泛地抑制c-MYC；⑤ MYC依赖性膀胱癌和结肠癌模型小鼠中，膀胱内或口服给药Lon蛋白酶分别延缓肿瘤进展和提高生存率。⑥ rLon重组蛋白没有重大毒性作用，或可用于肿瘤治疗。

A bacterial protease depletes c-MYC and increases survival in mouse models of bladder and colon cancer
02-11, doi: 10.1038/s41587-020-00805-3

【主编评语】大多数人类癌症中，癌基因MYC都出现上调或过度活跃，然而寻找靶向c-MYC的药物却充满了困难。Nature Biotechnology 近期发表的文章，在尿致病性大肠杆菌（UPEC）中鉴定出一种蛋白酶Lon可降解c-MYC，同时UPEC还可抑制MYC的表达，从而在膀胱癌和结肠癌小鼠模型中延缓肿瘤进展和提高生存率。（@爱的抉择）

肠道菌群产物——丁酸盐损伤放疗的抗肿瘤效果

Journal of Experimental Medicine[IF:11.743]

① 口服万古霉素降低了丁酸盐产生菌的数量，增强放疗的抗肿瘤反应；② 口服万古霉素敏感菌家族毛螺菌科增加全身和肿瘤内丁酸盐的浓度，并损伤无菌小鼠中放疗的抗肿瘤反应；③ 肿瘤内给药丁酸盐抑制放疗的抗肿瘤效果；④ 丁酸盐阻断树突状细胞中TBK1和IRF3磷酸化，从而抑制STING的激活，限制放疗诱导的肿瘤内IFN-I的上调，进一步抑制放疗诱导的肿瘤特异性细胞毒性T细胞免疫反应。

Suppression of local type I interferon by gut microbiota–derived butyrate impairs antitumor effects of ionizing radiation
01-26, doi: 10.1084/jem.20201915

【主编评语】Journal of Experimental Medicine近期发表的文章，发现肠道菌群代谢产物——丁酸盐不能直接在放疗过程中保护癌细胞，而是通过调控局部I型干扰素的产生和调节先天、适应性免疫反应，损伤放疗的抗肿瘤效果。（@爱的抉择）

国内团队：白色念球菌加重结肠癌进展

EMBO Journal[IF:9.889]

① 真菌特异性模式识别受体Dectin-3缺失小鼠（Dectin-3-/-）经诱导结肠癌发生显著升高；② 突变鼠肠道白色念珠菌增多，与其CAC进展相关；③ 机制如下：Dectin-3缺失使巨噬细胞真菌清除能力下降，白色念珠菌增多，进而刺激巨噬细胞糖酵解途径上调，通过HIF-1通路诱导IL-7分泌；④ IL-7通过AhR和STAT3诱导3型天然淋巴细胞IL-22水平上调，促进细胞增殖和癌进展；⑤ CRC晚期癌组织Dectin-3下调，IL-22上调，肠道白色念珠菌载量增加，证实了上述结果。

Fungal‐induced glycolysis in macrophages promotes colon cancer by enhancing innate lymphoid cell secretion of IL‐22
02-16, doi: 10.15252/embj.2020105320

【主编评语】结肠癌的发生与肠道菌群也有着密切的关系。目前已经明确一些肠道细菌与结肠癌的发生有直接的关系。然而肠道菌群的构成不仅仅有细菌，还有真菌，病毒等，肠道真菌与结肠癌发生的关系并不明确。国内南京大学王婷婷团队在 EMBO Journal 近期发表的研究工作详细探索了肠道真菌与结肠癌之间的关系。他们通过小鼠突变体，粪菌移植，真菌定植等方法发现，白色念珠菌可以显著促进结肠肿瘤的发生，其具体的机制是白色念珠菌会介导巨噬细胞糖酵解途径上调，从而上调IL7的表达和分泌。IL7通过AhR和STAT3 途径诱导3型固有淋巴细胞（ILC3）表达高水平的IL22，从而促进结肠癌进程。这一研究结果揭示了真菌与结肠癌进展的关系，为结肠癌临床干预提供了新的思路。（@Zhonghua）

湘雅三医院：一文读懂结直肠癌中的环状RNA（综述）

Molecular Cancer[IF:15.302]

① 结直肠癌患者的肿瘤组织、细胞、外泌体及血液中的特定环状RNA表达失调；② 环状RNA通过调控细胞周期、细胞凋亡、上皮间充质转化、血管新生、肿瘤干细胞、脂肪酸β-氧化/糖酵解等方式，发挥致癌或抑癌作用并影响放/化疗效果；③ 环状RNA合成的上游调控因素包括：剪接因子、RNA结合蛋白、转录因子、RNA解旋酶、碱基配对等；④ 环状RNA发挥下游调控作用的方式包括：结合miRNA及蛋白、增强蛋白功能、作为蛋白支架或蛋白招募位点、作为翻译模板。

Comprehensive landscape and future perspectives of circular RNAs in colorectal cancer
02-03, doi: 10.1186/s12943-021-01318-6

【主编评语】环状RNA是非编码RNA中的一类，越来越多的证据表明环状RNA可能参与结直肠癌的发生发展。中南大学附属湘雅三医院的林昌伟团队与李小荣团队在Molecular Cancer上发表的一篇综述文章，详细介绍了环状RNA在体内生物合成及降解途径、环状RNA的分类及功能，重点概述了环状RNA在结直肠癌中的异常表达及潜在功能，最后讨论了环状RNA作为结直肠癌诊断及预后标志物或治疗靶点的可能。（@szx）

北京交通大学：肌成纤维细胞中的MyD88促进结肠炎相关肿瘤的发生

Cell Reports[IF:8.109]

① 在AOM/DSS诱导的结肠炎相关肿瘤（CAC）小鼠中，肌成纤维细胞中的MyD88表达上调且活化增强；② 肌成纤维细胞特异性缺失MyD88可使小鼠对AOM/DSS诱导的CAC产生抗性，表现为肿瘤数量和尺寸的减少；③ 在DSS诱导的结肠炎小鼠中，肌成纤维细胞特异性缺失MyD88可抑制肠道上皮细胞的增殖；④ 机制上，肌成纤维细胞中的MyD88信号增加了骨桥蛋白的分泌，后者可通过与αvβ3和CD44结合，导致STAT3/PPARγ信号通路的激活，从而促进巨噬细胞M2极化。

MyD88 in myofibroblasts enhances colitis-associated tumorigenesis via promoting macrophage M2 polarization
02-02, doi: 10.1016/j.celrep.2021.108724

【主编评语】Myd88作为TLR信号通路中的关键组分，在宿主-肠道菌群互作中发挥重要作用。北京交通大学的张金华团队在Cell Reports发表文章，发现肌成纤维细胞可通过MyD88依赖性途径分泌骨桥蛋白，后者可激活STAT3/PPARγ信号通路以促进巨噬细胞的M2极化，并增加肠道上皮细胞的增殖，从而促进AOM/DSS诱导的小鼠结肠炎相关肿瘤的发生发展。（@szx）

武汉大学中南医院团队：揭示EMT癌细胞和M2亚型TAM互作的新机制

Molecular Therapy[IF:8.986]

① 上皮-间质转移的结直肠癌（EMT-CRC）细胞产生外泌体，外泌体中高表达miR-106b，直接转移给巨噬细胞可显著增加miR-106b水平，促进M2极化；② miR-106b通过在转录后水平上直接抑制PDCD4激活PI3Kγ/AKT/mTOR信号，促进巨噬细胞的M2极化；③ 激活的M2巨噬细胞以正反馈方式促进EMT介导的CRC细胞迁移、侵袭和转移；④ 临床上，miR-106b在CRC组织中显著升高，并与CRC标本中PDCD4的水平呈负相关，血浆中miR-106b的高表达与CRC的恶性进展显著相关。

Tumor-Derived Exosomal MicroRNA-106b-5p Activates the Interaction between EMT-Cancer Cells and M2-Subtype TAMs to Facilitate Colorectal Cancer Metastasis
02-08, doi: 10.1016/j.ymthe.2021.02.006

【主编评语】上皮-间质转化（EMT）被报道参与肿瘤细胞和肿瘤相关巨噬细胞（TAM）之间的相互作用，且EMT的结直肠癌（CRC）细胞促进TAM的M2极化，但具体的机制如何还不清楚。武汉大学中南医院熊斌和Wang Shuyi合作在Molecular Therapy发表文章，EMT-CRC产生高表达miR-106b的外泌体，直接传递给巨噬细胞，导致巨噬细胞miR-106b升高，激活PI3Kγ/AKT/mTOR信号，促进M2的极化，从而促进肿瘤进展。揭示了CRC进展的新机制，为预防CRC转移提供了潜在的靶点。（@爱的抉择）

国内团队：可共递送化疗药物及核酸药物的纳米载体用于治疗结直肠癌

Theranostics[IF:8.579]

① 附着β-环糊精（CD）的量子点（QD）与金刚烷修饰的TCP1多肽自组装后，形成TCP1-CD-QD纳米载体；② TCP1-CD-QD纳米载体可有效负载5-FU及miRNA-34a(m)，并可在体外显著抑制结直肠癌细胞系（DLD1）的生长及迁移；③ 在结直肠癌CDX及PDX小鼠模型中，负载5-FU及miRNA-34a(m)的TCP1-CD-QD纳米载体均可显著抑制肿瘤生长；④ 利用TCP1-CD-QD纳米载体共递送5-FU及miRNA-34a(m)可使两者的疗效发挥协同作用，且降低5-FU的全身毒性。

Co-delivery of 5-fluorouracil and miRNA-34a mimics by host-guest self-assembly nanocarriers for efficacious targeted therapy in colorectal cancer patient-derived tumor xenografts
01-01, doi: 10.7150/thno.52076

【主编评语】浙江大学的宋章法团队与深圳大学的Heng Chen团队在Theranostics上发表的一项最新研究，开发了一种可共递送5-氟尿嘧啶（5-FU）及miRNA-34a模拟物（miRNA-34a(m)）的自组装纳米载体，后者可通过TCP1多肽靶向结直肠癌细胞及其脉管系统。负载药物后的纳米载体在体外及体内（包括CDX模型及PDX模型）均有显著的结直肠癌抑制作用，并可降低5-FU的全身毒性。（@szx）

丝氨酸促进结肠癌生长和5-FU耐药性

Cancer Research[IF:9.727]

① 丝氨酸合成基因的高表达与结肠癌病人较差的生存期相关，其中PSAT1在大肠腺瘤和腺癌样本中高表达；② 小鼠小肠息肉中，APC的状态控制丝氨酸合成基因的表达；③ 基因敲除PSAT1，同时去除外源丝氨酸可最大程度抑制结直肠癌（CRC）增殖，诱导代谢缺陷；④ 抑制丝氨酸合成增强因外源性丝氨酸去除导致的转录变化及DNA损伤相关变化；⑤ PSAT1缺失和去除丝氨酸增强5-FU诱导细胞死亡、DNA损伤和代谢紊乱，是抑制CRC生长、增强5-FU抗肿瘤活性的必要条件。

Exogenous and endogenous sources of serine contribute to colon cancer metabolism, growth, and resistance to 5-fluorouracil
02-01, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-20-1541

【主编评语】丝氨酸是由磷酸甘油酸脱氢酶（PHGDH）、磷酸丝氨酸转氨酶（PSAT1）和磷酸丝氨酸磷酸酶（PSPH）连续作用产生的非必需氨基酸。丝氨酸的生物合成增加发生在多种癌症中，并促进肿瘤生长。同时，癌细胞可利用外源性丝氨酸增强其代谢和增殖。Cancer Research近期发表文章，发现内源性和外源性丝氨酸都能促进结直肠癌生长和对5-氟尿嘧啶（5-FU）的耐药性。（@爱的抉择）

感谢本期日报的创作者：菌菌君，爱的抉择，szx，Unbroken

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