助癌为虐！坏细菌在大肠癌中的角色再被深度揭示 | 热心肠日报
促癌菌与宿主基因突变互作，影响大肠癌发病和治疗敏感性
Cancer Discovery[IF:29.497]
① BRAFV600E突变影响结肠和粘膜结构，定植产肠毒素脆弱拟杆菌（ETBF）可引起粘膜和全身炎症及DNA损伤；② Wnt驱动的多发性肠道肿瘤小鼠定植ETBF（Min ETBF）会形成IL-17依赖的远端结肠腺瘤，在该小鼠模型中引入BRAFV600E突变（BLM ETBF）则诱发出现中段结肠肿瘤；③ BLM ETBF肿瘤的组织学、CpG岛DNA超甲基化、免疫特征等与人BRAFV600E肿瘤类似；④ 与Min ETBF相比，BLM ETBF肿瘤被CD8+ T细胞浸润，表达IFN-γ基因特征，且对抗PD-L1治疗敏感。
Bacterial-driven inflammation and mutant BRAF expression combine to promote murine colon tumorigenesis that is sensitive to immune checkpoint therapy
02-25, doi: 10.1158/2159-8290.CD-20-0770
【主编评语】结直肠癌（CRC）有多种亚型，可由遗传、组织学和免疫学特征所定义，这些亚型可能受到炎症、诱变剂和/或菌群的影响。BRAF激活突变的CRC具有不同的临床特征，但其发病机制尚不清楚。Cancer Discovery近期发表的文章，发现BRAF突变和产肠毒素脆弱拟杆菌定植协同促进模型小鼠的中段结肠肿瘤形成，且肿瘤中具有CD8+ T细胞浸润，对抗PD-L1治疗敏感。这些发现提示，宿主遗传和微生物的相互作用，在CRC发病和免疫治疗敏感性中具有关键作用。（@爱的抉择）
大肠肿瘤中的细菌可影响抗肿瘤免疫应答
Clinical Cancer Research[IF:10.107]
① 对结直肠癌患者的肿瘤组织中的具核梭杆菌DNA进行定量分析，同时分析肿瘤组织中的T细胞亚群；② 具核梭杆菌DNA的含量与肿瘤基质中的CD3+ 淋巴细胞及CD3+ CD4+ CD45RO+ 细胞（记忆性Th细胞）呈负相关；③ 上述关联不受微卫星不稳定性状态、肿瘤新生抗原负荷、外显子组范围的肿瘤突变负荷等因素影响；④ 具核梭杆菌DNA的含量与肿瘤中的上皮内T细胞、M1或M2肿瘤相关巨噬细胞无显著关联。
Association of Fusobacterium nucleatum with Specific T Cell Subsets in the Colorectal Carcinoma Microenvironment
02-25, doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-4009
【主编评语】Clinical Cancer Research上发表的一项最新研究，对结直肠癌肿瘤微环境中的具核梭杆菌含量及T细胞亚群进行分析，发现具核梭杆菌含量与肿瘤基质中的CD3+ CD4+ CD45RO+ 细胞（记忆性Th细胞）呈负相关，而记忆性T细胞的减少可能导致抗肿瘤免疫应答的缺失。（@szx）
脂质过氧化产物EKODE加重结肠炎症和结肠肿瘤的发生
Redox Biology[IF:9.986]
① 环氧酮十八烯酸(EKODE)是偶氧甲烷(AOM)/葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的结直肠癌(CRC)小鼠结肠中最显著增加的脂质过氧化产物之一；② 系统性短时低剂量EKODE处理增加了DSS诱导的结肠炎的严重程度，引起肠道屏障功能障碍和增加脂多糖(LPS)/细菌易位，并加剧AOM/ DSS诱导的小鼠CRC的进展；③ 此外，体外实验发现EKODE在nM剂量下，通过JNK依赖的机制诱导结肠癌细胞和巨噬细胞的炎症反应；④ 这些结果表明，EKODE是结肠炎症和结肠肿瘤发生的重要介质。
The lipid peroxidation product EKODE exacerbates colonic inflammation and colon tumorigenesis
01-27, doi: 10.1016/j.redox.2021.101880
【主编评语】氧化应激是大肠癌发病机制中一个重要因素，但氧化还原失衡如何调控大肠癌的分子机制尚不明确。Redox Biology近期发表的文章，发现DSS诱导的结直肠癌（CRC）小鼠结肠中脂质过氧化产物EKODE显著增加，且EKODE加剧DSS诱导结肠炎的严重程度和CRC进展。EKODE是结肠炎症和结肠肿瘤发生的重要介质，在氧化应激和大肠癌发生之间提供了一种新的机制关联。（@爱的抉择）
非甾体类抗炎药抑制结直肠癌的机制
Oncogene[IF:7.971]
① NSAID可诱导内质网应激以激活死亡受体信号及促凋亡蛋白BID，从而促进结直肠癌细胞系凋亡；② 在结直肠癌细胞系及缺失APC的结肠上皮细胞系中，NSAID诱导的内质网应激介导的细胞凋亡具有免疫原性；③ 在结直肠癌小鼠模型（APCMin/+小鼠）中，NSAID可增加息肉中的肿瘤浸润淋巴细胞并显著减少腺瘤数量；④ 抑制内质网应激或敲除BID，可去除NSAID的抗肿瘤作用；⑤ 在NSAID治疗后的进展期腺瘤患者中，可检测到内质网应激增强及肿瘤浸润淋巴细胞增加。
Non-steroidal anti-inflammatory drugs induce immunogenic cell death in suppressing colorectal tumorigenesis
02-18, doi: 10.1038/s41388-021-01687-8
【主编评语】非甾体类抗炎药（NSAID）的使用与结直肠癌风险降低相关，但背后的机制尚未明确。来自Oncogene上发表的一项最新研究，发现NSAID可通过诱导内质网应激，并激活促凋亡蛋白——Bcl-2蛋白家族的BID，以促进结直肠癌细胞的免疫原性凋亡，从而增加淋巴细胞的肿瘤浸润，抑制小鼠的结直肠癌发展。（@szx）
近端和远端结直肠癌基因组成存在差异
Gut[IF:19.819]
① 纳入48214例结直肠癌（CRC）病例和64159健康对照，进行全基因组关联研究(GWAS)荟萃分析，鉴定了13个对总体结直肠癌有风险的位点；② 相关候选靶基因包括：PTGER3、LCT、MLH1、CDX1、KLF14、PYGL、BCL11B和BMP7；③ 近端和远端CRC的基因结构不同，而远端结肠癌和直肠癌具有非常相似的遗传特征；④ 22种遗传变异显示与远端结直肠癌相关，而与近端结直肠癌无相关性或相关性较弱；⑤ MLH1和BCL11B基因的两个位点对于近端结肠癌有很强的特异性。
Genetic architectures of proximal and distal colorectal cancer are partly distinct
02-25, doi: 10.1136/gutjnl-2020-321534
【主编评语】遗传因素对近端和远端结直肠癌发生的影响尚不清楚。Gut发表的文章，为了确定新的解剖亚位点遗传特异性风险位点，进行了全基因组关联研究(GWAS)的荟萃分析，其中包括48214例结直肠病例和64159例健康对照。结果表明，近端和远端结直肠癌的基因组成是不同的，提示研究致癌的危险因素和机制，以及精确的预防策略应考虑肿瘤的解剖学亚部位，本研究结果或为结直肠癌的个体化筛查建议和药物新靶点的发现提供借鉴。（@nana）
JAMA子刊：饮食如何影响结直肠癌风险（综述）
JAMA Network Open[IF:5.032]
① 45篇荟萃分析描述饮食和CRC的109项关联；② 令人信服的证据：高红肉摄入和大量饮酒（每天4杯以上）与CRC风险升高相关，高膳食纤维、钙和酸奶摄入与CRC风险降低相关；③ 高度提示性证据：高乳制品摄入与CRC风险降低相关，与不饮或偶饮酒比，适量饮酒（每天1-3杯）与CRC风险升高相关；④ 提示性证据：地中海饮食、鱼素或半素食饮食、摄入全谷物、非发酵乳、补钙与CRC风险降低相关，西式饮食、摄入加工肉类与成人CRC风险升高相关。
Role of Diet in Colorectal Cancer Incidence Umbrella Review of Meta-analyses of Prospective Observational Studies
02-16, doi: 10.1001/jamanetworkopen.2020.37341
【主编评语】近期JAMA Network Open发表了一项对45篇荟萃分析的伞状综述，涉及109项饮食与结直肠癌（CRC）的关联。相关性等级为：5项证据令人信服，2项提示高度相关，10项提示相关，其余相关证据弱或无。令人信服的证据表明，增加膳食纤维、钙和酸奶的摄入量，并减少酒精和红肉的摄入量，与CRC风险降低相关。未来还需要对一些有证据支持的特定食物进行更多的研究，包括其它乳制品、全谷物、加工肉类以及特定的饮食模式。（@szx）
青少年时期饮酒可能增加以后的结直肠癌风险
European Journal of Epidemiology[IF:7.135]
① 纳入来自3个队列的191543名美国青少年（18-22岁），在超过26年的随访期间，共发生2624例结直肠癌；② 校正年龄、BMI、用药情况、糖尿病史、饮食摄入、吸烟等因素后，相比于不饮酒者，成年早期的高酒精摄入量（每日≥15g）与更高的结直肠癌风险显著相关（HR=1.28）；③ 在成年早期从不吸烟或极少吸烟的受试者中，相比于每日酒精摄入量<1g者，与高酒精摄入量相关的结直肠癌风险更高（HR=1.53）。
Alcohol intake in early adulthood and risk of colorectal cancer: three large prospective cohort studies of men and women in the United States
02-15, doi: 10.1007/s10654-021-00723-x
【主编评语】European Journal of Epidemiology上发表的一项前瞻性队列研究结果，对近20万名美国青少年进行超过20年的随访后发现，成年早期的高酒精摄入量与更高的结直肠癌风险相关，这种关联在不吸烟或极少吸烟者中更为明显。（@szx）
每天喝2杯咖啡，肾细胞癌风险可能降低20%
International Journal of Epidemiology[IF:7.707]
① 纳入420118名受试者，评估基线时的咖啡摄入情况，在超过16年的随访期间，共发生2674例肾细胞癌；② 咖啡摄入量与肾细胞癌风险呈负相关，相比于不喝咖啡者，每日摄入咖啡<1杯、1杯、2-3杯及≥4杯的受试者的肾细胞癌风险比分别为0.94、0.94、0.80、0.77；③ 咖啡摄入量与肾细胞癌风险的关联显著在从不吸烟者（而非吸烟者）中显著；④ 仅考虑在随访开始10年后才诊断出的肾细胞癌，咖啡摄入量仍与肾细胞癌风险呈负相关。
Coffee consumption and risk of renal cell carcinoma in the NIH-AARP Diet and Health Study
02-24, doi: 10.1093/ije/dyab011
【主编评语】International Journal of Epidemiology上发表的一项前瞻性队列研究结果，对超过42万名受试者进行超过16年随访后发现，每日摄入越多的咖啡（无论是否含咖啡因），肾细胞癌风险越低。（@szx）
热量限制或可用于辅助放疗
International Journal of Radiation Oncology Biology Physics[IF:5.859]
① 三阴性乳腺癌（TNBC）小鼠接受辐射（RT）后出现CD4+CD25+Foxp3+Tregs显著增加的免疫抑制环境，进行热量限制（CR）则减少Treg，增加效应T细胞，且CD8/Treg比值增加4倍；② 删除CD8+ T细胞促进CR+RT组小鼠的肿瘤进展并降低中位生存期；③ CR+RT组小鼠的肿瘤微环境中CD3+CD8 +T细胞上PD-1的表达显著增加；④ 与只接受RT的患者相比，接受CR+RT治疗的乳腺癌患者中抗炎性细胞因子（如IL-2Rγ，IL-10Rβ和TGF-β2和3）显着降低 。
Caloric restriction impairs regulatory T-cells within the tumor microenvironment after radiation and primes effector T-cells
02-26, doi: 10.1016/j.ijrobp.2021.02.029
【主编评语】International Journal of Radiation Oncology Biology Physics近期发表的文章，发现三阴性乳腺癌小鼠模型中，放疗和热量限制联用通过减少Treg，增加效应T/Treg比例，改变肿瘤内免疫反应。同时这种现象也存在于放疗和热量限制治疗的乳腺癌患者中，提示热量限制或可在临床上用于辅助肿瘤治疗。（@爱的抉择）
感谢本期日报的创作者：爱的抉择，szx，临床营养陈彬林，nana，楸楸
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