今日Cell：深挖自闭症，基因/菌群分别造什么孽？| 热心肠日报

今天是第1753期日报。

Cell：宿主基因和肠道菌群如何合力造成自闭症行为？

Cell[IF:38.637]

① 利用敲除Cntnap2基因的自闭症小鼠模型，研究宿主基因与肠道菌群对行为的影响；② 意外发现：多动由宿主基因主导，社交障碍则由肠道菌群介导；③ 补充罗伊氏乳杆菌ATCC 6475或代谢产物四氢生物蝶呤（BH4），可改善社交障碍而非多动；④ 阻断BH4合成通路，补充罗伊氏乳杆菌无法改善小鼠社交障碍；⑤ 补充罗伊氏乳杆菌和BH4可促进小鼠脑部社交奖赏机制介导的突触传递。

Dissecting the contribution of host genetics and the microbiome in complex behaviors
03-10, doi: 10.1016/j.cell.2021.02.009

【主编评语】过去，我们通常认为，影响大脑发育和功能的基因发生突变是造成行为异常的主要原因。然而，近期的微生物组研究揭示了肠-脑轴的存在，表明微生物组也可能会调控影响宿主行为。但是我们尚不清楚宿主基因和微生物组是如何共同调控复杂行为的。Mauro Costa-Mattioli团队发表的这篇研究通过共同饲养、菌群移植等多种手段证明了在自闭症小鼠模型中，社会行为由肠道菌群调控，而宿主基因影响小鼠多动表现。此外，基于前期的研究（https://www.mr-gut.cn/papers/read/1082755989），作者发现罗伊氏乳杆菌可以改善小鼠的社会行为缺陷，并揭示了其背后的新机制，即罗伊氏乳杆菌-四氢生物蝶呤（BH4）-宿主社交行为轴。该文提示我们未来针对自闭症等神经疾病的治疗方案应综合靶向大脑和菌群，推荐仔细阅读原文。（@元气少女617(ꈍᴗꈍ)）

赖信志等：或能改善慢性阻塞性肺病的益生菌和后生元

Gut[IF:19.819]

① 建立吸烟诱导的慢性阻塞性肺病（COPD）小鼠模型，通过同笼饲养、抗生素处理和粪菌移植实验，证实肠道菌群可影响COPD进展；② 戈氏副拟杆菌（Pg）与COPD负相关，给小鼠口服一株分离出的Pg（MTS01），能通过减少肠道炎症、增强结肠细胞线粒体和核糖体的活性、恢复氨基酸代谢的异常、抑制肺部炎症，对COPD起缓解作用；③ Pg的脂多糖（LPS）具有抗炎作用，能通过拮抗TLR4信号通路（抑制大肠杆菌LPS诱导的炎症信号）缓解COPD。

Gut microbiota modulates COPD pathogenesis: role of anti-inflammatory Parabacteroides goldsteinii lipopolysaccharide
03-10, doi: 10.1136/gutjnl-2020-322599

【主编评语】慢性阻塞性肺病（COPD）与呼吸道菌群存在关联，但与肠道菌群之间的关系尚不清晰。Gut最新发表了来自台湾长庚大学赖信志和辅仁大学陆嘉真与研究团队的成果，揭示了肠道菌群与COPD疾病进展的因果关系，并鉴定、分离出能缓解COPD的肠道细菌及其活性成分，为COPD的临床治疗提供了潜在的益生菌和后生元疗法。（@mildbreeze）

LGG增强癌症免疫治疗？如何起效？

Gut[IF:19.819]

① 在大肠癌和黑色素瘤的模型小鼠中，口服LGG活菌能通过增加肿瘤中的树突状细胞（DC）和T细胞，来增强抗PD-1免疫治疗的抗肿瘤效果；② LGG与抗PD-1的联合治疗能改变小鼠肠道菌群，减少疣微菌门、增加拟杆菌门，并使鼠乳杆菌和单形拟杆菌富集，这两种菌被报道分别与肠道DC的活化和CD8+T细胞的肿瘤浸润相关；③ 机制上，LGG通过DC中的cGAS/STING/TBK1/IRF7轴诱导其产生IFN-β，从而增强DC对抗肿瘤CD8+T细胞的活化，促进这些T细胞的肿瘤浸润。

Lactobacillus rhamnosus GG induces cGAS/STING- dependent type I interferon and improves response to immune checkpoint blockade
03-08, doi: 10.1136/gutjnl-2020-323426

【主编评语】抗PD-1等免疫检查点阻断（ICB）疗法在一些癌症的治疗中有不俗的效果，但在部分患者中疗效欠佳。鼠李糖乳杆菌GG（LGG）是一株被广泛研究的益生菌，有研究表明，LGG可促进树突状细胞分泌炎性细胞因子，或对特定癌症的治疗有益。Gut发表的一项最新研究表明，LGG或能增强ICB治疗的抗肿瘤效果，并阐释了其潜在的免疫和分子机制，值得专业人士关注。（@mildbreeze）

房静远团队：肠道菌群与肿瘤免疫应答及免疫治疗的复杂互作（综述）

Trends in Cancer[IF:11.093]

① 肠道菌群及其代谢产物通过调控宿主免疫影响肿瘤发生及进展，宿主免疫通过调节菌群相关信号或代谢功能影响肿瘤监视；② 肠道菌群通过基因毒性、炎症及代谢等方式影响癌变；③ 肠道菌群影响ICB治疗应答的机制可能包括：促进抗肿瘤CD8+ T细胞应答、调节Th1/Th17免疫应答、影响肿瘤微环境、调控先天性免疫应答；④ 肠道菌群或可作为预测ICB疗效、预后及毒性的生物标志物，益生菌/元、粪菌移植、抗生素、疫苗等可通过调控菌群以影响ICB治疗。

Gut Microbiota in Cancer Immune Response and Immunotherapy
03-02, doi: 10.1016/j.trecan.2021.01.010

【主编评语】癌症患者对免疫治疗的应答可能受到肠道菌群的影响，理解背后的机制将为癌症治疗提供新的策略。来自上海交通大学医学院附属仁济医院的房静远团队在Trends in Cancer上发表的一篇综述文章，详细介绍了肠道菌群与宿主肿瘤免疫应答的复杂互作机制，并概述了肠道菌群对肿瘤免疫治疗——尤其是免疫检查点抑制剂（ICB）的疗效、预后及毒性的影响及潜在机制，最后讨论了基于靶向肠道菌群的肿瘤精准治疗策略。（@szx）

国内团队：粪菌移植或能改善脊髓损伤

Microbiome[IF:11.607]

① 脊髓损伤（SCI）小鼠接受来自健康小鼠的粪菌移植（FMT）后，神经轴突再生、体重增长、代谢谱、肠屏障完整性和胃肠转运都得到了改善；② SCI小鼠中，厚壁菌门、Christensenellaceae菌科和Butyricimonas菌属减少，FMT重塑了肠道菌群并使这些菌得到恢复；③ FMT使菌群代谢物SCFA水平升高，与肠道通透性和运动机能的恢复相关；④ FMT可能通过下调脊髓的IL-1β/NF-κB信号和肠道的NF-κB信号，缓解SCI小鼠的神经和肠道炎症。

Effect of fecal microbiota transplantation on neurological restoration in a spinal cord injury mouse model: involvement of brain-gut axis
03-07, doi: 10.1186/s40168-021-01007-y

【主编评语】脊髓损伤（SCI）患者存在肠道菌群紊乱，这反过来可能加剧了神经损伤。北京脑重大疾病研究院陈志国、李建军、于艳与研究团队近期在Microbiome发表成果，在小鼠模型中研究了粪菌移植（FMT）用于治疗SCI的潜力，表明FMT可重塑肠道菌群，通过提升短链脂肪酸水平促进抗炎作用，从而增强SCI小鼠的神经再生、改善运动机能和胃肠功能，为临床治疗SCI提供了新思路。（@mildbreeze）

张涛+贾慧珏+侯勇：深度剖析中国人的遗传-菌群关联

Cell Discovery[IF:6.255]

① 纳入632名中国人，通过深度全基因组和宏基因组测序，分析宿主遗传和肠道菌群的关联，并在另外663人的队列中进行验证；② 鉴定出与特定细菌分类群显著相关的37个基因座、47个基因和18个拷贝数变异，可共同解释至少20％的肠道菌群组成；③ 这些遗传信号主要集中在代谢、神经和免疫功能等方面；④ 鉴定出2个与肠型有关的基因座，能解释11％的普氏菌肠型和拟杆菌肠型的差异；⑤ 鉴定出33个男性特异和37个女性特异的菌群-宿主遗传关联。

A genome-wide association study for gut metagenome in Chinese adults illuminates complex diseases
02-09, doi: 10.1038/s41421-020-00239-w

【主编评语】人体遗传因素在一定程度上能影响肠道菌群的组成和功能，但相关研究尚得到未充分开展。Cell Discovery近期发表了深圳华大生命科学研究院张涛、贾慧珏、侯勇与研究团队的成果，纳入近1300名中国人，首次通过深度的全基因组和宏基因组测序，分析了宿主遗传（常见变异、罕见变异和拷贝数变异）与肠道菌群之间的关联，并首次揭示了这些关联中的性别差异。这些发现对于研究宿主遗传因素对肠道菌群的影响及其在健康与疾病中的作用，有重要参考意义。（@mildbreeze）

抗生素对儿童肠道菌群失调的影响（综述）

Gut Microbes[IF:7.74]

① 纳入12项研究（5项RCT、5项队列研究、2项横断面研究）进行荟萃分析，总结抗生素对儿童肠道菌群的影响；② 分别有5项及3项研究报道了抗生素可降低肠道菌群的多样性及丰富度；③ 大环内酯类抗生素暴露与肠道菌群丰富度降低相关，可显著降低双歧杆菌属及乳杆菌属的丰度，并增加变形菌门（如大肠杆菌）的丰度；④ 单独对RCT进行荟萃分析，大环内酯类抗生素（阿奇霉素）暴露可显著降低肠道菌群的α-多样性，导致Shannon指数平均降低0.86。

Association between antibiotics and gut microbiome dysbiosis in children: systematic review and meta-analysis
03-02, doi: 10.1080/19490976.2020.1870402

【主编评语】Gut Microbes上发表的一项荟萃分析结果，总结了12项研究的数据后发现，抗生素暴露（大环内酯类抗生素与青霉素的相关研究较多）与儿童肠道菌群的物种多样性及丰富度的降低相关，并与特定细菌的丰度变化相关。（@szx）

围产期使用抗生素对免疫系统发育或有长期负面影响

mBio[IF:6.784]

① 围产期暴露于抗生素，导致幼崽肠道菌群的组成和多样性发生持久、不可逆改变，导致结肠CD4+ T细胞的特异性改变，但不影响结肠粒细胞、髓系细胞和其他粘膜T细胞；② 用药小鼠成年后，缺失神经肽阴性的两种调节性T细胞（RORgt+和Foxp3+），其树突状细胞不能在体外促进初始T细胞分化；③ 移植了用药小鼠的失调菌群后，无菌小鼠选择性缺失上述两种调节性T细胞；④ 围产期菌群失调的小鼠中，鼠柠檬酸杆菌或卵清蛋白刺激产生效应T细胞反应失调。

An Antibiotic-Impacted Microbiota Compromises the Development of Colonic Regulatory T Cells and Predisposes to Dysregulated Immune Responses
02-02, doi: 10.1128/mBio.03335-20

【主编评语】生命早期的抗生素暴露和其他影响婴幼儿的肠道菌群的事件都与哮喘、自身免疫、肥胖和机会性感染等免疫性和代谢紊乱性疾病的高风险有关。mBio近期发表Martin Blaser团队的最新研究成果，发现围产期使用抗生素导致的菌群紊乱，会对幼崽肠道微生态结构、T细胞免疫产生长期且不可逆的影响。该结果指出了早期使用抗生素可能带来长期健康风险，对于合理用药和解释免疫紊乱相关疾病具有参考价值，（@周旸）

如何减少抗生素引起的肠道菌群失调？（综述）

Drug Discovery Today[IF:7.321]

① 肠道菌群稳态对人体健康至关重要，抗生素治疗是导致菌群失调最直接、强烈的原因；② 菌群失调作为未被广泛认可的“疾病”，可引起耐药/致病细菌（如艰难梭菌）定植肠道、促进肥胖、削弱抗癌免疫治疗等不良后果；③ 为保护肠道菌群，避免抗生素治疗引起的菌群失调，可采用益生菌/元、粪菌移植等方法补充和替换微生物；④ 也可通过口服β-内酰胺酶、吸附剂等方法，在抗生素破坏肠道菌群前，分解β-内酰胺类抗生素或隔离灭活所有类型的抗生素。

Spare and repair the gut microbiota from antibiotic-induced dysbiosis: state-of-the-art
02-25, doi: 10.1016/j.drudis.2021.02.022

【主编评语】抗生素治疗可能引起肠道菌群失调，从而间接地危害人体健康。Drug Discovery Today近期发表的这篇小综述，重点介绍了目前研究的预防和修复抗生素诱导的肠道菌群失调的方法，探讨了这些方法在临床转化方面面临的困难，推荐专业人士参考。（@mildbreeze）

感谢本期日报的创作者：元气少女617(ꈍᴗꈍ)，mildbreeze，szx，lzm，Unbroken，菌菌君

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