今日Cell：ILC3失衡→伤菌群→削免疫→促肠癌→助耐药 | 热心肠日报

今天是第1911期日报。

Cell：ILC3失调促进大肠癌发展和免疫治疗耐药

Cell[IF:41.582]

① 人和小鼠的CRC肿瘤微环境中，ILC3发生改变，即数量减少、可塑性增强（向ILC1转变）、与T细胞间的平衡出现异常，这些变化与与IBD中的类似；② 正常情况下ILC3和T细胞间通过抗原呈递分子MHCII发生互作，塑造肠道菌群使其能诱导1型免疫；③ 在小鼠ILC3中特异性敲除MHCII，会削弱肠道1型免疫，促进侵袭性CRC的发展并抵抗抗PD-1免疫治疗；④ IBD患者肠道菌群改变（尤其拟杆菌），将其菌群移植给小鼠会削弱肠道1型免疫和对免疫治疗的应答。

Dysregulation of ILC3s unleashes progression and immunotherapy resistance in colon cancer
08-17, doi: 10.1016/j.cell.2021.07.029

【主编评语】3型天然淋巴细胞（ILC3）能调节肠道菌群、免疫和炎症，然而它们在结直肠癌（CRC）中的作用尚不清晰。Cell最新发表的一项研究发现，ILC3在结直肠癌（CRC）肿瘤微环境中发生与炎症性肠病（IBD）类似的变化。小鼠实验进一步揭示了ILC3通过与T细胞的互作交流来塑造肠道菌群，促进1型免疫反应，从而抑制CRC（特别是IBD相关CRC）肿瘤进展、促进对免疫治疗的应答。这些发现提示ILC3功能障碍及其与T细胞间的互作失衡，可能在IBD和CRC中有关键作用，为进一步研究这两种疾病的干预治疗方法提供了新思路。（@mildbreeze）

500分神刊综述：间歇性禁食与癌症防治

CA - A Cancer Journal for Clinicians[IF:508.702]

① 热量限制能通过控制体重来减少肥胖相关癌症风险，而间歇性禁食（IF）在动物模型中的研究结果存在争议，在某些肿瘤模型中甚至可能有害（或与IF模式有关）；② 动物研究表明，IF或通过降低IGF-1、促进酮体生成和自噬来改善癌症，但这些机制在人体中的情况尚待验证；③ 由于缺乏高质量临床试验，IF对人类癌症发病率和预后的影响仍然未知，初步研究表明，在一些癌症患者中延长禁食时间是安全的，并有可能减少化疗相关的毒性和肿瘤生长；④ 不建议正在接受治疗的癌症患者在临床试验之外进行IF，但想通过体重管理来降低癌症风险的成年人可以考虑将IF纳入健康生活方式。

Intermittent fasting in the prevention and treatment of cancer
08-12, doi: 10.3322/caac.21694

【主编评语】热量限制是一种禁食方法，在实验动物和人类中可降低癌症风险，但难以长期坚持。间歇性禁食（IF）是近年来研究较多的另一种禁食方法，但IF与癌症的研究还处于起步阶段。CA: A Cancer Journal for Clinicians近期发表长综述文章，重点总结了关于IF在癌症预防和治疗中的基础和临床研究进展，讨论了目前的知识缺口（特别是临床证据方面），并为临床医生提供了基于目前研究证据的建议，推荐专业人士参阅。（@mildbreeze）

PNAS：完善人体肠道中由左旋肉碱生成三甲胺的厌氧代谢途径

PNAS[IF:11.205]

① γ-丁基甜菜碱（γbb）诱导Emergencia timonensis中γbb利用（bbu）基因簇表达；② 乙酰转移酶BbuB/C以异源多聚体形式催化γbb和acetyl-CoA生成γbb-CoA和乙酸；③ 黄素酶BbuA以FAD为辅因子催化γbb-CoA生成crotonyl-CoA和三甲胺（TMA）；④ Crotonyl-CoA可被代谢为acetyl-CoA和butyryl-CoA，以提供碳源和电子受体；⑤ bbu基因簇的存在可以预测细菌厌氧γbb代谢能力；⑥ 宏基因组、宏转录组及代谢组分析表明，人体肠道中TMA的产生以厌氧途径为主。

Elucidation of an anaerobic pathway for metabolism of l-carnitine-derived γ-butyrobetaine to trimethylamine in human gut bacteria
08-06, doi: 10.1073/pnas.2101498118

【主编评语】三甲胺 (TMA) 是一种与人类疾病密切相关的肠道微生物代谢产物。左旋肉碱（L-Carnitine）是TMA的重要食源性前体物质，其经cai基因操纵子编码的酶代谢为中间代谢产物γ-丁基甜菜碱（γbb）。然而，负责从γbb产生TMA的微生物基因和酶尚未完全阐明。发表在PNAS上的一项研究发现了一种新型的TMA生成酶，填补了对人体肠道厌氧环境中左旋肉碱代谢为TMA的知识的一个关键空白，将有助于评估左旋肉碱代谢和人类疾病之间的联系，并设计潜在的治疗方法。（@EADGBE）

国内团队：TMAO是主动脉瓣病变的帮凶

Cardiovascular Research[IF:10.787]

① 通过液相色谱-串联质谱法检测发现钙化性主动脉瓣疾病（CAVD）患者（n=69）的血浆TMAO 水平高于非CAVD患者（n = 263）；② 体外实验发现，TMAO可诱导人主动脉瓣膜间质细胞（AVICs）的成骨分化，以及促进内质网应激、线粒体应激和NF-κb活化，而使用化学物质或siRNA抑制内质网应激、线粒体应激或NF-κb活化可减轻成骨反应；③ 喂养添加了胆碱的高脂饮食的小鼠的TMAO水平和主动脉瓣厚度显著增加，而使用三甲胺形成抑制剂可降低它们的增加。

Trimethylamine -N-oxide induces osteogenic responses in human aortic valve interstitial cells in vitro and aggravates aortic valve lesions in mice
08-05, doi: 10.1093/cvr/cvab243

【主编评语】南方医科大学南方医院许顶立和任昊作为共同通讯作者近期发表于Cardiovascular Research的一项研究表明胆碱衍生的氧化三甲胺（TMAO）通过内质网和线粒体应激途径在体外可诱导人主动脉瓣膜间质细胞（AVICs）成骨分化反应，并加重小鼠主动脉瓣病变。（@临床营养Dr.Chen）

国内团队：长期上夜班或增加房颤及冠心病的风险

European Heart Journal[IF:29.983]

① 纳入283657名无房颤受试者，中位随访10.4年期间，共发生5777例房颤；② 从“不上夜班”、“偶尔上夜班”、“有时上夜班”到“经常上夜班”，房颤的风险呈显著增加趋势，“经常上夜班”者的房颤风险显著增加16%；③ 超过10年的夜班时长、每个月平均3-8天夜班分别与房颤风险增加40%及22%显著相关；④ “经常上夜班”、超过10年的夜班时长、每个月平均3-8天夜班分别与冠心病风险增加22%、37%及35%显著相关。

Long-term night shift work is associated with the risk of atrial fibrillation and coronary heart disease
08-10, doi: 10.1093/eurheartj/ehab505

【主编评语】上海交通大学医学院附属第九人民医院的陆颖理团队、夏芳珍团队、广东省人民医院的张继辉团队在European Heart Journal上发表的一项前瞻性队列研究结果，对近30万名受试者进行10年左右的随访后发现，长期上夜班与房颤及冠心病的风险增加显著相关。（@aluba）

国内团队：不同脑回路驱动不同摄食行为

Molecular Psychiatry[IF:15.992]

① 病毒示踪研究显示大脑中缝核（DRN）的小部分5-HT神经元可以分别映射到下丘脑弓状弓状核（ARH）和中脑腹侧被盖区（VTA）；② 映射到ARH的DRN 5-HT神经回路抑制饥饿进食行为，不影响非饥饿进食行为；③ 映射到VTA的DRN 5-HT神经回路抑制非饥饿进食行为，不影响饥饿进食行为；④ 饥饿与非饥饿进食均会激活DRN 5-HT神经元；⑤ 饥饿时GABA介导抑制性突触后电流抑制5-HT神经元；⑥ 非饥饿时，相应5-HT神经元活性受小电导钙依赖激活钾离子通道调控。

5-HT recruits distinct neurocircuits to inhibit hunger-driven and non-hunger-driven feeding
07-21, doi: 10.1038/s41380-021-01220-z

【主编评语】肥胖通常是因为摄入的能量超过机体实际需要的能量而导致的。因此控制肥胖最关键的是如何控制进食行为。饥饿并不是导致进食行为的唯一驱动原因，美食的诱惑亦或者其他的压力胁迫都会导致进食行为的发生。但是，目前对于饥饿和非饥饿进食行为的神经调控映射和回路尚不清楚。近期国内华南农业大学束刚团队和美国贝勒医学院徐勇团队联合发表在Molecular Psychiatry的研究工作，揭示大脑调节饥饿或非饥饿因素引发的进食不同的神经回路。研究发现，中脑内产生的神经递质5-羟色胺（5-HT）参与调节这两种不同类型的进食行为，但每种类型的进食神经回路不同，且互并不影响。（@Zhonghua）

Nature子刊：Anaerostipes菌将肌醇转化为SCFA，或有益健康

Nature Communications[IF:14.919]

① Anaerostipes.spp部分菌株体外厌氧条件下将肌醇代谢产生丙酸、丁酸等短链脂肪酸（SCFAs）；② 通过13C同位素示踪，结合核磁和质谱方法构建了Anaerostipes代谢肌醇的通路；③ 细菌蛋白组学和比较基因组研究揭示A.rhamnosivorans中存在肌醇代谢途径完整的酶和基因簇；④ 13C示踪显示人肠道六磷酸肌醇可以代谢产生丙酸和丁酸等SCFAs；⑤ 肌醇代谢相关基因簇与糖尿病人群中代谢标志物呈负相关，肌醇和A.rhamnosivorans共同给药可显著降低空腹血糖。

Conversion of dietary inositol into propionate and acetate by commensal Anaerostipes associates with host health
08-10, doi: 10.1038/s41467-021-25081-w

【主编评语】肠道菌群代谢产生的短链脂肪酸（SCFA）在维持肠道稳态中发挥着重要的作用个，例如乙酸可以调控体重和胰岛素敏感性，丙酸盐和丁酸盐则参与很多信号的转导过程。肌醇是一种六碳环醇，其不仅存在于哺乳动物包括大脑的很多组织中，在食物和水果中含量也较为丰富。近年来，有研究发现口服肌醇或其异构体，可以有效改善2型糖尿病在内的代谢性疾病的胰岛素的敏感性。但是，其具体发挥作用的机制尚不明确，且其在体内经肠道菌群代谢的途径，特别是厌氧代谢途径也不清楚。近期一篇发表在Nature Communications的研究发现，部分Anaerostipes菌属的菌株可以将膳食肌醇代谢为丙酸盐和丁酸盐等SCFA，提示肌醇可能通过这样的途径调节机体的肠道稳态和代谢通路。这些结果同时提示Anaerostipes.spp可能作为益生菌用于维护机体的健康。（@Zhonghua）

Nature子刊：果蝇中的肠促胰岛素——神经肽F（NPF）

Nature Communications[IF:14.919]

① 果蝇中肠内分泌细胞（EEC）分泌神经肽F（NPF）参与调控脂肪合成、饥饿应激和能量稳态；② EEC经糖转运体1（Sut1）感应肠道糖信号，调控NPF的分泌；③ 果蝇心侧体（CC）和产胰岛素细胞（IPCs）的NPF受体通过结合中肠中的NPF，抑制CC中脂动激素合成，促进IPCs的胰岛素释放，通过调节FOXO的靶标基因调控糖脂代谢；④ 尽管果蝇内分泌系统有别于哺乳动物，但其中肠NPF与哺乳动物GLP-1作用相似，通过调节胰岛素和胰高血糖素参与调控能量稳态。

The sugar-responsive enteroendocrine neuropeptide F regulates lipid metabolism through glucagon-like and insulin-like hormones in Drosophila melanogaster
08-10, doi: 10.1038/s41467-021-25146-w

【主编评语】在哺乳动物中，肠内分泌细胞可以感应营养物质，通过分泌肠促胰岛素（incretin）促进胰岛素分泌，抑制胰高血糖素的分泌，从而调节机体的代谢稳态。incretin分泌的失调会导致肥胖或者2型糖尿病的发生。果蝇作为一种经典的疾病动物模型，尽管已经发现其具有类胰高血糖素和类胰岛素的激素存在参与其代谢的调控，但是其肠道内分泌细胞是否也具有感应营养物质，分泌类肠促胰岛素的分泌尚不清楚，因此通过长促胰岛素进而调节胰岛素和胰高血糖素的调控网络是否在无脊椎动物中也是保守的尚不清楚。近期一篇发表在Nature子刊，Nature Communication上的一篇工作，通过对果蝇肠道内激素的研究发现其肠内分泌细胞可以分泌一种神经肽F（NPF），而NPF发挥了脊椎动物中Incretin的功能，即通过调节果蝇类胰岛素和类胰高血糖素的分泌调控代谢的稳态。这一研究工作证实了代谢稳态激素调控网络的保守性，为通过果蝇模式动物研究激素调控网络提供了重要的证据和研究基础。（@Zhonghua）

Nature子刊：FGF15有效保护垂直袖状胃切除术对机体的危害

Nature Communications[IF:14.919]

① 小鼠垂直袖状胃切除（VGS）术后，回肠FGF15上调；② 肠道特异性FGF15敲除小鼠（FGF15INT-KO）相比较对照小鼠，VSG术后肌肉组织减少，肌纤维缩小，机械强度降低，骨质和骨髓脂肪损失严重；③ FGF15INT-KO小鼠VGS术后红细胞生成素（EPO）和FGF23水平上升，导致缺氧和次生性贫血；④ FGF15INT-KO小鼠VGS术后肝脏脂肪和糖原代谢异常，糖耐量无明显改善，胆固醇、GLP-1和血浆胆汁酸升高；⑤ FGF15INT-KO小鼠VGS术后肠道菌群多样性降低。

Intestinal-derived FGF15 protects against deleterious effects of vertical sleeve gastrectomy in mice
08-06, doi: 10.1038/s41467-021-24914-y

【主编评语】在临床治疗肥胖或者2型糖尿病时，减肥手术，如垂直袖状胃切除术（VSG）还是最行之有效的方案。手术会导致除消除肥胖以外的一系列肝肠代谢的变化。已有研究发现，VSG可以导致胆汁酸通路的变化，吸收的胆汁酸可以激活肠道胆汁酸受体（FXR）以及其下游的FGF15/19。但是目前对于FGF15/19在肠道内的生物学功能仍不清楚，有趣的是患者经VSG术后，FGF15/19显著上调，其具体功能未知。近期发表在Nature子刊Nature Communications上的工作通过对FGF15敲除小鼠行VSG后，研究显示FGF15对于机体在行VSG后潜在的不良反应具有显著的保护作用。（@Zhonghua）

感谢本期日报的创作者：mildbreeze，EADGBE，临床营养Dr.Chen，aluba，Zhonghua，Johnson，KJL

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