8月，最值得看的30篇肠道健康文献！| 热心肠日报

今天是第1925期日报。

500分神刊综述：间歇性禁食与癌症防治

CA - A Cancer Journal for Clinicians[IF:508.702]

① 热量限制能通过控制体重来减少肥胖相关癌症风险，而间歇性禁食（IF）在动物模型中的研究结果存在争议，在某些肿瘤模型中甚至可能有害（或与IF模式有关）；② 动物研究表明，IF或通过降低IGF-1、促进酮体生成和自噬来改善癌症，但这些机制在人体中的情况尚待验证；③ 由于缺乏高质量临床试验，IF对人类癌症发病率和预后的影响仍然未知，初步研究表明，在一些癌症患者中延长禁食时间是安全的，并有可能减少化疗相关的毒性和肿瘤生长；④ 不建议正在接受治疗的癌症患者在临床试验之外进行IF，但想通过体重管理来降低癌症风险的成年人可以考虑将IF纳入健康生活方式。

Intermittent fasting in the prevention and treatment of cancer
08-12, doi: 10.3322/caac.21694

【主编评语】热量限制是一种禁食方法，在实验动物和人类中可降低癌症风险，但难以长期坚持。间歇性禁食（IF）是近年来研究较多的另一种禁食方法，但IF与癌症的研究还处于起步阶段。CA: A Cancer Journal for Clinicians近期发表长综述文章，重点总结了关于IF在癌症预防和治疗中的基础和临床研究进展，讨论了目前的知识缺口（特别是临床证据方面），并为临床医生提供了基于目前研究证据的建议，推荐专业人士参阅。（@mildbreeze）

北大团队NEJM：用钾盐替代部分钠盐，可减少心血管事件和早死风险

New England Journal of Medicine[IF:91.245]

① 一项非盲、整群随机试验，纳入中国600个村子共20995名有中风史的患者或≥60岁的高血压患者，以村为单位1:1随机分为盐替代的干预组（75%钠盐+25%钾盐）和对照组（全钠盐），平均随访4.74年；② 与对照组相比，干预组的中风、主要心血管事件和全因死亡的发生率都显著降低，RR分别为0.86、0.87和0.88；③ 安全性方面，高钾血症的发生率在两组间无显著差异。

Effect of Salt Substitution on Cardiovascular Events and Death
08-29, doi: 10.1056/NEJMoa2105675

【主编评语】减少钠而增加钾的盐替代干预已被证明能降低血压，但对心血管结局的影响及其安全性尚不确定。北京大学武阳丰、田懋一与团队最新在New England Journal of Medicine发表随机对照研究，纳入我国600个村子共20995名受试者，探索代盐品（含25%钾盐）相较常规盐（全钠盐）在中风、心血管事件、死亡和高血钾方面的风险和收益。结果表明，在有中风史或60岁以上并有高血压的人群中，使用代盐品可显著降低中风、主要心血管事件和死亡率，且安全性良好。（@mildbreeze）

蔡军+张伟丽团队发NEJM：老年高血压患者须强化降压！

New England Journal of Medicine[IF:91.245]

① 一项多中心随机对照试验中，8511名60-80岁中国高血压患者分入强化治疗组和标准治疗组，分别以110~<130 mm Hg和130~<150 mm Hg为降压目标；② 两组1年后的平均收缩压为127.5和135.3 mmHg；③ 中位随访3.34年期间，两组分别有3.5%和4.6%患者发生复合心血管事件，强化治疗组的风险显著降低26%，其中，中风、急性冠脉综合征和急性失代偿性心衰的风险降低33%、33%和73%；④ 安全性和肾脏结局在两组间无显著差异，但强化治疗组低血压发生率升高。

Trial of Intensive Blood-Pressure Control in Older Patients with Hypertension
08-30, doi: 10.1056/NEJMoa2111437

【主编评语】高血压是常见的心血管死亡风险因素，但目前不同指南给出的老年高血压患者的血压管理目标还没有一个统一的建议。New England Journal of Medicine最新发表了由阜外医院高血压中心蔡军、张伟丽与团队开展的一项大型多中心临床试验（STEP试验），结果表明，对于老年高血压患者，与标准治疗（以130到<150 mm Hg为降压目标）相比，以110到<130 mm Hg为降压目标的强化治疗在减少心血管事件方面有更好的效果。该研究为老年高血压的临床管理，提供了重要证据。（@mildbreeze）

Nature：高果糖饮食如何“改造”肠道促肥胖？

Nature[IF:49.962]

① 小鼠中，膳食果糖能促进小肠上皮细胞生存，引起肠绒毛变长，使肠道表面积增大、对脂质等的吸收能力增强，从而加重高脂饮食诱导的肥胖；② 果糖进入肠细胞后被己酮糖激酶（KHK）转化为果糖-1-磷酸（F1P），F1P能抑制丙酮酸激酶M2异构体（PKM2）活性（使高活性的PKM2四聚体分解为低活性的单体），进而通过上调HIF-1α来增强肠细胞和肠癌细胞在缺氧状态下的生存力；③ 敲除KHK或用药物TEPP-46激活PKM2，能抑制由高果糖玉米糖浆引起的小鼠肠绒毛变长、脂质吸收增多和肠道肿瘤生长。

Dietary fructose improves intestinal cell survival and nutrient absorption
08-18, doi: 10.1038/s41586-021-03827-2

【主编评语】膳食果糖摄入过多与肥胖和癌症发生率升高存在关联，但相关机制仍待深入阐释。Nature最新发表的一项研究发现，高果糖饮食能增强小鼠的肠上皮细胞在肠腔缺氧环境中的生存能力，从而导致肠绒毛长度增加、肠道表面积增加、脂质吸收能力增强，促进了肠道肿瘤生长和肥胖，并揭示了其背后的分子机制。这些发现或可解释母乳中的果糖对婴儿生长的促进作用以及添加大量含果糖甜味剂的西式饮食加重肥胖的原因。（@mildbreeze）

Nature：细菌如何利用死亡的肠细胞“上位”？

Nature[IF:49.962]

① 沙门氏菌等肠杆菌科细菌能利用由凋亡的肠细胞释放的营养成分，来促进细菌自身生长和在小鼠肠道内的定植；② 这些营养成分是＜3kDa的可溶性小分子/代谢物，包括丙酮酸和依赖于膜通道Panx1释放的代谢物等；③ 机制上，这些成分能诱导沙门氏菌的转录应答，上调编码丙酮酸甲酸裂解酶的pflB基因表达，驱动沙门氏菌的生长和定植；④ 肠上皮细胞凋亡可使小鼠易感外源性沙门氏菌感染，也可促进内源性肠杆菌科细菌的过度生长。

Microbes exploit death-induced nutrient release by gut epithelial cells
08-04, doi: 10.1038/s41586-021-03785-9

【主编评语】Nature发表的一项最新研究揭示了一种宿主-细菌互作的新机制。该研究通过多种细胞系和小鼠模型实验表明，肠杆菌科细菌（包括其中的致病菌、共生菌和条件致病菌）能够利用凋亡的肠上皮细胞所释放的营养物质来促进自身生长，从而建立在宿主肠道内的定植优势。食源性感染、炎症性肠病以及化疗诱导的肠黏膜炎等肠道疾病中，病菌感染和炎症都能引起肠上皮细胞凋亡，这反过来增加了机体对外源的肠道致病菌的易感性，也为肠内原本定植的肠杆菌科细菌过度增殖提供了“燃料”，从而促进疾病相关的菌群失调。（@mildbreeze）

Nature：长期孤独改变大脑状态，导致睡得少吃得多

Nature[IF:49.962]

① 长期（7天）和短期（1天）的社交隔绝，对果蝇的行为和大脑状态造成不同的影响，前者会使果蝇睡眠减少而进食增多；② 长期孤独使果蝇大脑中的代谢基因表达改变，伴随着饥饿和食欲相关的基因表达变化，这些变化使大脑发出饥饿信号，导致进食增多；③ 机制上，长期孤独通过活化P2神经元引起睡眠和进食问题，抑制该神经元可减少长期孤独造成的睡眠和进食紊乱，而激活该神经元可导致短期社交隔绝的果蝇出现长期孤独相关表型。

Chronic social isolation signals starvation and reduces sleep in Drosophila
08-18, doi: 10.1038/s41586-021-03837-0

【主编评语】社会孤立和孤独对公共健康有重大影响。Nature最新发表的一项研究，通过对果蝇的行为和大脑转录组进行定量分析，发现长期独自生活的果蝇的大脑状态发生改变，导致其睡眠减少、进食增多，并鉴定出起介导作用的神经元。这些发现为阐释长期孤独引起睡眠、饮食和代谢等健康问题的生物学机制，带来了新启示。（@mildbreeze）

Science：高脂饮食促肠道微生物产TMA的新机制

Science[IF:47.728]

① 小鼠实验表明高脂饮食会引起肠道黏膜炎症，并导致上皮细胞线粒体活性下降，从而造成呼吸链电子受体（氧气和硝酸盐）的增加，且上述影响不依赖于肠道菌群；② 氧气和硝酸盐的增加为大肠杆菌提供了生长优势，并促进其cutC基因（参与胆碱转化为TMA的过程）的表达，以帮助其利用胆碱作为碳源进行生长；③ 大肠杆菌对胆碱分解代谢的加强会导致小鼠血液中TMAO水平的增加；④ 利用药物提高线粒体活性，可降低高脂饮食小鼠的TMAO水平。

High-fat diet–induced colonocyte dysfunction escalates microbiota-derived trimethylamine N-oxide
08-13, doi: 10.1126/science.aba3683

【主编评语】西方饮食模式会增加心血管疾病的患病风险。此前的研究已经表明，该饮食模式会促进胆碱的生成，而胆碱会进一步被肠道菌群代谢成三甲胺（TMA），再在肝脏中转化成氧化三甲胺（TMAO），而TMAO与心血管疾病密切相关。Science最新发表了范德堡医学大学中心和加利福尼亚大学戴维斯分校团队的合作研究，揭示了高脂饮食通过肠道菌群促进TMAO生成的一种新机制，即高脂饮食会改变宿主肠道上皮细胞的生理状态，进而影响肠道环境，促进大肠杆菌对胆碱的分解代谢，最终导致血液中TMAO水平的增加。这项研究提示我们饮食、肠道生理和肠道菌群之间存在复杂相互作用，同时提醒了我们健康饮食的重要性。（@元气少女617(ꈍᴗꈍ)）

Science：特定肠球菌如何增强癌症免疫治疗？

Science[IF:47.728]

① 特定肠球菌属细菌（如屎肠球菌）能改善肿瘤小鼠对anti-PD-L1免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的应答；② 这些肠球菌表达并分泌肽聚糖水解酶SagA的同源物，能重构细菌胞壁肽聚糖成分，生成有免疫活性的胞壁肽（如胞壁酰二肽MDP），从而通过激活NOD2信号来增强免疫治疗效果；③ 给模型小鼠口服补充表达SagA的工程菌（如让原本不能增强免疫治疗的粪肠球菌和益生菌表达SagA）或注射合成的MDP，均能增强ICI（也包括anti-CTLA-4）的抗肿瘤疗效。

Enterococcus peptidoglycan remodeling promotes checkpoint inhibitor cancer immunotherapy
08-27, doi: 10.1126/science.abc9113

【主编评语】肠道菌群可影响癌症患者接受PD-L1免疫治疗的效果，但相关机制还有待挖掘。Science最新发表的一项研究发现，一些肠球菌属的细菌能增强抗PD-L1免疫治疗对模型小鼠的疗效。机制上，这些肠球菌能分泌一种叫SagA的酶，这种酶能降解细菌的胞壁肽聚糖成分，从而释放出能激活模式识别受体NOD2的胞壁肽碎片，改善免疫治疗应答。研究者认为，细菌肽聚糖重构以及产生的有免疫活性的小分子或许是增强免疫治疗疗效的一类机制，或在癌症免疫治疗和预后预测等方面有广泛的临床应用前景。（@mildbreeze）

Science：孕期母体感染如何影响后代的肠道免疫？

Science[IF:47.728]

① 用假结核耶尔森菌（YopM）短暂感染孕鼠，其后代小鼠成年后出现肠道特异性的Th17细胞数量增多、对菌群的反应性增强；② 这种对后代肠道免疫的长期影响不依赖于母体菌群，而是由促炎细胞因子IL-6在宫内介导的：感染使母体IL-6升高，IL-6作用于胎儿肠上皮干细胞，增加其染色质开放性并改变下游细胞功能（如增加抗原呈递分子和抗菌肽的表达）；③ 孕鼠感染YopM或注射IL-6，可使其后代对肠道致病菌感染的抗性增强，但同时对肠道炎症也更易感。

Prenatal maternal infection promotes tissue-specific immunity and inflammation in offspring
08-27, doi: 10.1126/science.abf3002

【主编评语】大多数发生在怀孕期间的感染是轻微和短暂的，但这种感染是否会对后代免疫系统造成长久的影响，目前还不清楚。Science发表的一项最新研究表明，母体在怀孕期间的感染，可对后代的免疫机能造成持续的组织特异性的影响。该研究发现，孕鼠短暂地感染常见食源性致病菌，可引起促炎细胞因子IL-6的水平升高。而IL-6能直接作用于子宫内的胎鼠肠上皮干细胞，改变其表观遗传记忆，从而对后代的肠道免疫稳态造成持久影响。这些发现揭示了母体微生物暴露影响后代免疫发育的一种新机制，推荐专业人士参考。（@mildbreeze）

Science：人一生代谢水平变化的4个阶段

Science[IF:47.728]

① 纳入29个国家的6421人，分析从8日龄到95岁的人体每日能量消耗；② 总能耗随去脂体重的增加呈幂律增长，校正去脂体重后发现日常能耗（总能耗及基础能耗）的变化存在4个不同阶段（0-1岁，1-20岁，20-60岁，>60岁）；③ 新生儿的能耗水平与成年人类似，出生到1岁期间能耗水平迅速攀升至成年时期的150%，而后持续下降并在20-60岁期间保持稳定，60岁后再次开始缓慢下降；④ 建模分析表明，不同阶段的组织代谢率遵循校正后的基础能耗的变化轨迹。

Daily energy expenditure through the human life course
08-13, doi: 10.1126/science.abe5017

【主编评语】人的代谢率（消耗能量的速率）在一生中并非一成不变。通常人们认为，人体的代谢率在青春期最高，而成年之后开始逐渐降低。“半大小子，吃死老子”、“中年发福”等现象似乎是很好的证明。但Science最新发表的一项研究，通过分析全生命周期的人体日常能量消耗情况，发现人一生的代谢水平在1岁时达到顶峰，之后稳定降低直至20.5岁，并在之后的40年中都保持稳定。这些结果提示，人体的组织代谢水平不是恒定的，而是在不同生命阶段存在着有生理意义的变化，比如生命早期的高代谢水平可能与旺盛的机体生长发育有关，而老年的能量消耗降低则可能反映了细胞和组织器官在“放缓脚步”。（@mildbreeze）

Cell：ILC3失调促进大肠癌发展和免疫治疗耐药

Cell[IF:41.582]

① 人和小鼠的CRC肿瘤微环境中，ILC3发生改变，即数量减少、可塑性增强（向ILC1转变）、与T细胞间的平衡出现异常，这些变化与IBD中的类似；② 正常情况下ILC3和T细胞间通过抗原呈递分子MHCII发生互作，塑造肠道菌群使其能诱导1型免疫；③ 在小鼠ILC3中特异性敲除MHCII，会削弱肠道1型免疫，促进侵袭性CRC的发展并抵抗抗PD-1免疫治疗；④ IBD患者肠道菌群改变（尤其拟杆菌），将其菌群移植给小鼠会削弱肠道1型免疫和对免疫治疗的应答。

Dysregulation of ILC3s unleashes progression and immunotherapy resistance in colon cancer
08-17, doi: 10.1016/j.cell.2021.07.029

【主编评语】3型天然淋巴细胞（ILC3）能调节肠道菌群、免疫和炎症，然而它们在结直肠癌（CRC）中的作用尚不清晰。Cell最新发表的一项研究发现，ILC3在CRC肿瘤微环境中发生与炎症性肠病（IBD）类似的变化。小鼠实验进一步揭示了ILC3通过与T细胞的互作交流来塑造肠道菌群，促进1型免疫反应，从而抑制CRC（特别是IBD相关CRC）肿瘤进展、促进对免疫治疗的应答。这些发现提示ILC3功能障碍及其与T细胞间的互作失衡，可能在IBD和CRC中有关键作用，为进一步研究这两种疾病的干预治疗方法提供了新思路。（@mildbreeze）

Cell：人类大肠癌中的多细胞免疫中枢

Cell[IF:41.582]

① 纳入28例能进行错配修复(MMRp)和34例错配修复缺陷(MMRd)患者，对结直肠肿瘤和邻近正常组织的371223个细胞进行单细胞测序；② 鉴定出88个细胞亚群及其204个相关基因表达程序，肿瘤部位的单核细胞和巨噬细胞被重塑，且在MMRd肿瘤中表达更多的免疫激活程序；③ 确定了不同细胞类型的表达程序，这些表达程序在受影响个体的肿瘤中共同变化；④ 肿瘤-管腔界面存在骨髓细胞吸引中心，及一个MMRd富集的免疫中枢，由T细胞和表达CXCR3配体的细胞组成。

Spatially organized multicellular immune hubs in human colorectal cancer
08-27, doi: 10.1016/j.cell.2021.08.003

【主编评语】癌症的免疫反应是高度可变的，错配修复缺陷(MMRd)肿瘤比能进行错配修复(MMRp)肿瘤表现出更多的抗肿瘤免疫。Cell昨天发表的文章，开发了一种基于单细胞RNA测序(scRNA-seq)谱的系统方法来发现细胞类型、其潜在的基因表达程序和细胞群落，并将这套方法用于研究人MMRd和MMRp CRC的特征。在肿瘤-管腔界面发现了一个与组织损伤相关的骨髓细胞吸引中心，及肿瘤内一个MMRd富集的免疫中枢，该中枢由活化的T细胞和表达CXCR3配体的细胞和恶性髓系细胞构成。本研究通过识别相互作用的细胞程序，揭示了潜在的空间组织免疫-恶性细胞网络互作机制。（@nana）

Nature Reviews：一图读懂口腔细菌如何恶化肠炎

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:46.802]

① 健康状态下口腔细菌在肠道的定植有限，但在IBD中，特定口腔细菌（如肺炎克雷伯菌、具核梭杆菌等）移位并富集于肠道；② 口腔和肠道的炎症存在共通之处：致病性细菌入侵上皮组织，引发Th17应答等炎症反应，而炎症引起的一氧化氮生成和组织破坏反过来加剧了菌群失调和致病菌扩张；③ IBD中的口腔细菌在肠道扩张有3个阶段：1）口腔中的疾病相关细菌增多+肠道的定植抵抗减弱，2）口腔细菌移位至肠道，3）口腔细菌定植肠道并恶化IBD。

The role of oral bacteria in inflammatory bowel disease
08-16, doi: 10.1038/s41575-021-00488-4

【主编评语】牙周炎是常见的口腔炎症。近期研究表明，牙周炎中存在口腔菌群失调，且与炎症性肠病（IBD）存在关联。Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology近期发表的观点性综述文章认为，在IBD中，口腔疾病相关细菌可移位并定植于肠道中，从而直接加剧肠道炎症，并提出了一个3阶段模型来阐述这一过程的病理机制，强调了致病细菌与免疫炎症间的互作在其中的作用，对于研究IBD等疾病的防治方法具有指导意义。这篇文章再次提醒了口腔健康的重要性，“病从口入”，肠道健康莫要忽视口腔。我们特别将文中的配图编译为一图读懂，希望能助你涨知识。（@mildbreeze）

BMJ：低GI/GL饮食辅助改善糖尿病，效果如何？

British Medical Journal[IF:39.89]

① 纳入29项随机对照试验（1617名病情控制尚可的1型和2型糖尿病患者），评估低升糖指数（GI）/血糖负荷（GL）的饮食干预（≥3个月）对糖尿病的血糖和心血管风险指标的影响；② 与对照饮食相比，低GI/GL饮食显著降低了糖化血红蛋白（HbA1c）（差值为-0.31%）、空腹血糖、LDL-C、非HDL-C、载脂蛋白B、甘油三酯、体重、BMI和CRP（炎症标志物），但对血液胰岛素、HDL-C、腰围、血压的改善不显著；③ 低GI/GL饮食改善HbA1c的证据确定性高。

Effect of low glycaemic index or load dietary patterns on glycaemic control and cardiometabolic risk factors in diabetes: systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials
08-05, doi: 10.1136/bmj.n1651

【主编评语】British Medical Journal发表的一项最新研究，纳入29项随机对照试验，采用系统评价和荟萃分析方法，定量评估了低升糖指数（GI）/血糖负荷（GL）的饮食干预对糖尿病的影响，表明低GI/GL饮食可对血糖控制、血脂、肥胖和炎症等指标造成微小而有意义的改善，该研究支持这种饮食辅助干预对糖尿病人群的有益作用。（@mildbreeze）

细菌如何促进多种癌症的发生？（综述）

Cancer Discovery[IF:39.397]

① 细菌促癌的机制：细菌毒素对DNA的破坏作用，西方饮食引起的细菌产生有害代谢物，与宿主细胞互作引起的炎症，慢性感染和侵袭性生物膜的形成，抑制机体抗肿瘤免疫反应；② 细菌参与肿瘤发生的假说：一个或一组致瘤细菌招募或与其他微生物协调以促进肿瘤发生的司机-乘客模型，单个致瘤细菌足以促进癌变的关键假说模型，致瘤细菌的暂时定植而导致肿瘤发生的肇事逃逸模型等；③ 科赫法则的应用，如幽门螺旋杆菌促进胃癌的发生符合科赫法则。

The Cancer Microbiome: Recent Highlights and Knowledge Gaps
08-16, doi: 10.1158/2159-8290.CD-21-0324

【主编评语】Cancer Discovery发表的综述中，讨论了细菌促进癌症发生的可能机制、并强调了多种类型的癌症，包括胃肠道和非肠道癌症发生发展与微生物组的关系。癌症微生物组的相关研究有助于理解微生物群影响癌症发生发展的多方面机制，为癌症的防治提供借鉴思路。（@nana）

于君团队：高脂饮食让肠菌和代谢物“变坏”从而促进肠癌

Gastroenterology[IF:22.682]

① 在2种结直肠癌（CRC）小鼠模型中，高脂饮食（HFD）均能促进CRC发展，该作用依赖于肠道菌群；② 机制上，HFD通过改变菌群组成和代谢物、损伤肠屏障功能来驱动CRC；③ 包括富集Alistipes菌属的2种潜在致病菌、减少有益的狄氏副拟杆菌，增加有害代谢物LPA、减少有益代谢物NDGA和神经酸，这些菌和代谢物能影响CRC细胞增殖和/或细胞连接；④ 仅移植HFD小鼠粪便（含菌群和代谢物）即可促进无菌小鼠的结肠细胞增殖和促癌基因表达、损伤肠屏障功能。

High-Fat Diet Promotes Colorectal Tumorigenesis through Modulating Gut Microbiota and Metabolites
08-26, doi: 10.1053/j.gastro.2021.08.041

【主编评语】高脂饮食增加大肠癌的风险。Gastroenterology最新发表了来自香港中文大学于君团队的研究成果，发现高脂饮食能通过诱导小鼠肠道菌群失调、代谢改变和肠上皮屏障功能障碍，驱动结直肠肿瘤发生，并揭示了其中有潜在关键作用的细菌和代谢物。这些发现为靶向肠道菌群及其代谢物来预防和治疗高脂饮食相关的大肠癌，提供了新思路。（@mildbreeze）

于君+黄炜燊+夏强：从肠入肝的代谢物变化或参与肝癌发生

Gut[IF:23.059]

① 纳入52名肝癌（HCC）患者和50名健康人的血清（门静脉和中央静脉）、肝组织和粪便样品进行差异代谢物筛选，并使用另一100人列队（50名HCC患者和50名对照）进行验证；② HCC患者和对照个体间血清、肝组织和粪便代谢物差异明显；③ HCC病人的门静脉血清和肝组织中有更高的DL-3-苯乳酸、L-色氨酸、甘胆酸和1-甲基烟酰胺，与肝功能受损和较差的生存率有关；④ HCC患者门静脉和粪便中亚油酸和苯酚水平更低，二者可显著抑制HCC细胞增殖。

Integrative metabolomic characterisation identifies altered portal vein serum metabolome contributing to human hepatocellular carcinoma
08-03, doi: 10.1136/gutjnl-2021-325189

【主编评语】代谢物的改变在肝细胞癌（HCC）的肿瘤发生中起重要作用。来自香港中文大学的于君、黄炜燊和上海交通大学夏强与团队在Gut上发表文章，通过对2个队列人群中HCC患者和健康对照的门静脉血液代谢物变化进行综合代谢组学分析，并与肝组织和粪便样本中的代谢物变化进行比较。结果显示，HCC患者的代谢组发生改变，尤其是门静脉中代谢物的改变，提示出某些代谢产物或在HCC发生中起作用。（@爱的抉择）

国内团队Cell子刊：补充硒抑制Th1分化，或能缓解克罗恩病

Immunity[IF:31.745]

① 单细胞测序及代谢组分析结果显示，克罗恩病患者的Th1样细胞亚群富集，且硒水平显著降低；② IBD特异性代谢产物影响了T细胞的分化模式，尤其是硒可显著影响Th1细胞分化；③ 机制上，硒可促进Th1细胞的嘌呤合成补救途径，以增强硒蛋白W（SELW）介导的胞内活性氧清除，并可通过促进SELW依赖性的丝氨酸羟甲基转移酶2（SHMT2）降解，以抑制一碳代谢，从而抑制Th1分化；④ 在结肠炎小鼠模型及克罗恩病患者中，补充亚硒酸盐可以缓解结肠炎。

Multiomics analyses reveal a critical role of selenium in controlling T cell differentiation in Crohn’s disease
08-02, doi: 10.1016/j.immuni.2021.07.004

【主编评语】浙江大学的的靳津团队与浙江大学医学院附属邵逸夫医院的曹倩团队在Immunity上发表的一项最新研究，发现克罗恩病患者结肠中的Th1细胞富集，而硒水平显著降低。机制上，硒可通过促进嘌呤合成补救途径，并抑制一碳代谢，从而抑制Th1细胞分化。在结肠炎小鼠模型及克罗恩病中，补充亚硒酸盐可缓解结肠炎。（@aluba）

国内团队：自闭症儿童的肠道菌群变化

Gut[IF:23.059]

① 纳入72名ASD患儿及74名正常发育儿童，对粪便样本进行深度宏基因组测序；② ASD和实际年龄对儿童粪便菌群的影响最显著，而饮食则没有相关性；③ 与正常发育儿童相比，ASD患儿的粪便菌群组成发生显著变化，且细菌丰富度显著增加；④ 5个细菌物种可区分ASD患儿及正常发育儿童（验证队列中AUC=76.2%）；⑤ 神经递质生物合成相关的菌群功能在ASD患儿中显著降低；⑥ 正常发育儿童中观察到的与生长相关的肠道细菌的发育动态在ASD患儿的整个生命早期消失。

Underdevelopment of the gut microbiota and bacteria species as non-invasive markers of prediction in children with autism spectrum disorder
07-26, doi: 10.1136/gutjnl-2020-324015

【主编评语】来自香港中文大学的黄秀娟团队与香港理工大学的Ruth Chan团队在Gut上发表的一项最新研究，对比了自闭症谱系障碍（ASD）患儿与发育正常儿童的肠道菌群差异。（@aluba）

Cell子刊：细菌胆汁酸代谢物的抗炎新机制

Cell Host and Microbe[IF:21.023]

① 胆汁酸代谢物isoalloLCA通过促进Foxp3启动子区域开放性染色质结构的形成，增强抗炎性Treg的分化；② 拟杆菌属细菌可利用肠道细菌代谢物3-oxoLCA产生isoalloLCA，且含有产isoalloLCA的基因簇；③ 核激素受体NR4A1对于isoalloLCA增强Treg分化是必需的；④ 炎症性肠病患者中，isoalloLCA及其相关生物合成基因的水平显著降低，即isoalloLCA及产isoalloLCA细菌可能在维持人体免疫稳态中具有重要作用。

A bacterial bile acid metabolite modulates Treg activity through the nuclear hormone receptor NR4A1
08-19, doi: 10.1016/j.chom.2021.07.013

【主编评语】Cell Host and Microbe近期发表的文章，发现拟杆菌属细菌可将次级胆汁酸3-oxoLCA转化为isoalloLCA，isoalloLCA通过核激素受体NR4A1增强Treg细胞的分化，提示共生菌参与免疫耐受稳态的形成。（@爱的抉择）

基于组学数据挖掘人肠道菌群中的酶（综述）

Trends in Biotechnology[IF:19.536]

① 组学数据结合生物信息学方法可用于预测人肠道菌群中的酶的功能；② 基于代谢物挖掘酶的方法：结合转录组和宏转录组数据，比较基因组数据，宏基因组-代谢组学数据相关性分析；③ 基于序列注释酶功能的方法：基于共同的生化特性，蛋白序列相似性网络分析和基因组背景分析；④ 基于蛋白结构注释酶功能的方法：蛋白结构分类，高通量分子对接；⑤ 肠道菌群相关酶的挖掘有利于解析菌群的催化作用及机制，或可指导肠道菌群在临床诊疗方面的应用。

Discovery and mining of enzymes from the human gut microbiome
07-22, doi: 10.1016/j.tibtech.2021.06.008

【主编评语】肠道菌群可表达大量不同功能的酶，介导菌群代谢物的生成，从而影响宿主生理和健康，但目前人们对于这些酶的研究仍存在大量空白。Trends in Biotechnology近期发表综述，详细总结了基于组学数据（宏基因组、代谢组、转录组、宏转录组等）来挖掘肠道菌群中的酶的研究方法，推荐专业人士参考。（@mildbreeze）

张宏福+陈亮+尹杰：肠道菌群如何调节食欲（综述）

Microbiome[IF:14.65]

① 食欲的生理控制是由外周器官产生的促进和抑制食欲的激素（如瘦素、胃饥饿素、胰岛素等）介导，肠道菌群可影响这类激素的组成和作用；② 肠道菌群代谢产物和成分（SCFA、琥珀酸、色氨酸代谢物、GABA、BCAA、胆汁酸等）可调节激素分泌和免疫系统以及直接作用于下丘脑神经元，以影响食欲；③ 肠道菌群蛋白ClpB可作为α-黑素细胞刺激素模拟物，通过直接或间接机制来抑制食欲；④ 调控肠道菌群在改善食欲相关疾病上具有临床应用潜力。

From gut microbiota to host appetite: gut microbiota-derived metabolites as key regulators
07-20, doi: 10.1186/s40168-021-01093-y

【主编评语】中国农业科学院张宏福、陈亮和湖南农业大学尹杰与团队，近期在Microbiome发表综述，介绍了肠道菌群（特别是其代谢产物）对宿主食欲的调控作用和机制，并对其临床应用前景进行了展望，推荐专业人士关注。（@mildbreeze）

陈从英+黄路生院士：肠道菌群影响猪的脂肪堆积

Microbiome[IF:14.65]

① Prevotella copri的丰度与猪的脂肪堆积呈显著正相关；② P. copri的丰度升高与猪血清中的肥胖相关代谢产物（LPS、支链氨基酸、芳香族氨基酸、花生四烯酸的代谢产物等）的浓度增加显著相关；③ 在无菌小鼠中，定殖分离自猪体内的P. copri可增加脂肪堆积；④ 机制上，P. copri的定殖可通过TLR4及mTOR信号通路激活小鼠的慢性炎症应答，并显著上调脂肪形成及脂肪堆积相关基因的表达，同时抑制脂肪分解、脂肪运输及肌肉生长相关基因的表达。

Prevotella copri increases fat accumulation in pigs fed with formula diets
08-21, doi: 10.1186/s40168-021-01110-0

【主编评语】来自江西农业大学的陈从英和黄路生院士与研究团队在Microbiome上发表的一项最新研究结果，在698头商品猪（杜洛克猪）中发现并验证，猪肠道菌群中的Prevotella copri的丰度与猪的脂肪堆积呈正相关，并与血清中的肥胖相关代谢产物的浓度呈正相关，并通过无菌小鼠的细菌定殖实验，证明了该菌与宿主脂肪堆积的因果关联。（@aluba）

Gut：移植胃癌患者的胃部菌群，使无菌小鼠出现胃癌病变

Gut[IF:23.059]

① 对12例异型增生或胃癌（GC）患者的胃组织（胃体、胃窦）和胃液样本，进行菌群测序分析，结果发现不同位置的菌群结构具有相似性；② 从慢性浅表性胃炎、肠化生（IM）、GC的胃组织及胃液样本中分离菌群移植到无菌小鼠，菌群可选择性地定植于小鼠胃部，移植IM和GC菌群可诱发癌前病变；③ 特征性改变包括：壁细胞显著减少、炎症细胞聚集、上皮增殖区扩张和组织化生，并在菌群定植1年后出现明显异型增生。

Human gastric microbiota transplantation recapitulates premalignant lesions in germ-free mice
08-13, doi: 10.1136/gutjnl-2021-324489

【主编评语】胃癌（GC）是癌症相关死亡的主要原因。虽然幽门螺杆菌以外的细菌也可能参与胃癌的发生，但是用野生型无菌（GF）小鼠模型来研究人类胃部菌群在胃癌发生中的作用，目前的研究尚未有涉及。Gut近期发表的文章，将肠化生或GC患者的胃部菌群移植到GF小鼠中，可重现癌前病变的主要组织病理学特征。该研究提示，胃部菌群可参与胃癌的发生发展，GF小鼠可用于研究胃部菌群与胃部疾病的因果性关联。（@爱的抉择）

国内团队：产肠毒素脆弱拟杆菌促肠炎/癌的新机制

Gastroenterology[IF:22.682]

① 产肠毒素脆弱拟杆菌（ETBF）通过下调miR-149-3p促进结直肠癌（CRC）细胞增殖，且ETBF下调miR-149-3p依赖于METTL14介导的m6A甲基化；② ETBF刺激CRC细胞后，miR-149-3p靶基因PHF5A通过调节KAT2A mRNA的可变剪切来反式激活SOD2；③ miR-149-3p可从外泌体释放，通过调节Th17分化介导细胞间通讯；④ 从健康对照到炎症性肠病（IBD）和CRC患者，血浆中外泌体miR-149-3p的水平逐渐降低；⑤ IBD和CRC患者中，血浆外泌体的miR-149-3p与ETBF丰度呈负相关。

Enterotoxigenic Bacteroides fragilis promotes intestinal inflammation and malignancy by inhibiting exosomes-packaged miR-149-3p
08-06, doi: 10.1053/j.gastro.2021.08.003

【主编评语】产肠毒素脆弱拟杆菌（ETBF）与炎症性肠病（IBD）、结肠炎相关结直肠癌（CAC）和结直肠癌（CRC）的发生密切相关。然而，ETBF诱导肠道炎症和肿瘤发生的机制尚不清楚。来自上海交通大学医学院附属仁济医院的洪洁、陈豪燕与团队在Gastroenterology上发表研究，发现ETBF刺激的细胞通过外泌体递送miR-149-3p，促进Th17细胞分化。同时，ETBF通过下调miR-149-3p，促进PHF5A介导的KAT2A可变剪切，从而诱导结直肠癌变。这些发现提示我们，在ETBF感染的IBD和CRC病人中，ETBF/miR-149-3p通路或是一个潜在的治疗靶点。（@爱的抉择）

Cell子刊：环境性肠病中，口服疫苗为何会失效？

Immunity[IF:31.745]

① 通过低蛋白-低脂饮食+黏附侵入性大肠杆菌处理，构建环境性肠功能障碍（EED）模型，小鼠生长迟缓、产生肠炎、口服疫苗失效；② EED中小肠而非淋巴结CD4+T细胞的口服疫苗应答受损，提示相关抑制针对肠道驻留T、B细胞；③ 小肠驻留RORγT+Treg细胞增殖、积聚，肠道菌群失调均是EED口服疫苗失败的前提；④ 针对性删除RORγT+Treg可恢复疫苗特异性CD4+T细胞反应和疫苗保护；⑤ 删除RORγT+FOXP3+Treg却可加重生长迟缓，提示RORγT是关键病理因素。

Environmental enteric dysfunction induces regulatory T cells that inhibit local CD4+ T cell responses and impair oral vaccine efficacy
08-03, doi: 10.1016/j.immuni.2021.07.005

【主编评语】环境性肠功能障碍（EED）是一种在发展中国家贫穷儿童中常见的肠道炎症性疾病，可造成发育迟缓。Immunity近期发表的文章，构建了一种EED小鼠模型，对相关口服疫苗失败的病理进行了研究，并揭示了菌群和饮食依赖性的免疫调节机制。值得一提的是，以Jeffrey Gordon为首，以本文为例，目前越来越多的肠道微生物组研究正在向发展中国家、贫困地区肠道健康的研究倾斜，如儿童营养不良。（@solo）

Nature子刊：年轻的肠道菌群或能让衰老的大脑重焕青春

Nature Aging[IF:N/A]

① 肠道菌群、免疫、海马区神经发生/代谢组/转录组和行为随衰老改变，移植年轻小鼠的粪便菌群（yFMT）能部分改善这些变化；② yFMT改变菌群组成以及特定肠脑轴模块和菌群代谢功能（如SCFA代谢）；③ yFMT部分恢复外周免疫（尤其是肠系膜淋巴结免疫细胞）并改善海马区小胶质细胞缺陷；④ yFMT逆转了海马区代谢组（如维生素A、GABA、Neu5Gc、精氨酸等代谢物和相关通路）和谷氨酰胺合成酶表达的变化；⑤ yFMT改善了衰老相关的记忆、学习和行为缺陷。

Microbiota from young mice counteracts selective age-associated behavioral deficits
08-09, doi: 10.1038/s43587-021-00093-9

【主编评语】肠道菌群与大脑健康和衰老都有着密切关系。Nature Aging近期发表了来自John Cryan团队的研究工作，重点对比了移植年轻或老年小鼠的粪菌对老年小鼠的菌群、免疫（外周免疫+神经免疫）、大脑代谢组和基因表达以及行为的影响，表明年轻的肠道菌群可通过代谢和免疫等机制，部分逆转衰老引起的大脑功能和行为缺陷，或能为相关疾病的干预治疗带来新思路。（@mildbreeze）

国内团队：痛风患者的肠道菌群特征

NPJ Biofilms and Microbiomes[IF:7.29]

① 与健康对照相比，痛风患者粪便中普雷沃氏菌属、梭杆菌属和拟杆菌属丰度增加，而肠杆菌科和产丁酸菌丰度降低；② 痛风患者果糖、甘露糖代谢和脂质A合成基因丰度升高，尿酸降解和短链脂肪酸合成基因丰度降低；③ 肠杆菌科的减少或降低氨基酸代谢和环境感知功能，加剧疾病症状；④ 基于三个细菌基因的随机森林模型可以较准确地预测痛风；⑤ 降尿酸和抗炎药物可部分恢复患者的肠道菌群；⑥ 与代谢疾病相比，痛风患者的肠道菌群更接近自身免疫病患者。

Metagenomic analysis revealed the potential role of gut microbiome in gout
08-09, doi: 10.1038/s41522-021-00235-2

【主编评语】有证据表明，肠道菌群与关节炎疾病（包括痛风）之间存在关联。然而，在痛风中，肠道细菌如何以及哪些细菌影响宿主尿酸盐降解和痛风炎症仍不清楚。来自华南师范大学的王璋和广东省中医院的黄清春、黄闰月与团队在NPJ Biofilms and Microbiomes上发表的一项研究，对102名痛风患者和86名健康对照的307份粪便样本进行了宏基因组分析，发现痛风患者的肠道菌群结构显著异于健康对照，并与其他自身免疫病患者更为接近，表明肠道菌群失调与宿主尿酸盐降解和全身炎症的失调有关，或可作为痛风的非侵入性诊断标志物。（@EADGBE）

多摄入木酚素或可降低冠心病风险

Journal of the American College of Cardiology[IF:24.094]

① 纳入3个队列中的214,108名受试者，每2-4年进行饮食评估；② 在5,517,225人-年的随访期间，共发生10,244例冠心病，包括6,823例非致命性心梗及3,961例致命性冠心病；③ 总木酚素、罗汉松脂素、开环异落叶松脂素、松脂酚、落叶松树脂醇的摄入与冠心病风险呈显著负相关，相比于摄入量最低者，摄入量最高者的冠心病风险分别显著降低15%、24%、13%、11%及11%；④ 在总纤维摄入量较高的受试者中，总木酚素摄入与冠心病的负相关性更为明显。

Lignan Intake and Risk of Coronary Heart Disease
08-09, doi: 10.1016/j.jacc.2021.05.049

【主编评语】木酚素主要来自植物性饮食的摄入，尤其是种子、全谷物、水果、蔬菜、茶、咖啡等。Journal of the American College of Cardiology上发表的一项前瞻性队列研究结果，对超过21万名受试者进行多年随访后发现，木酚素摄入与冠心病风险呈显著负相关。（@aluba）

Nature子刊：归纳860项研究，揭示11种原发癌的饮食风险（综述）

Nature Communications[IF:14.919]

① 本伞形评价纳入860项观察性Meta分析，评估饮食因素与11个解剖部位原发癌的关联的证据强度；② 只有少数单一食物/营养素与癌症的关联得到了强有力或高度暗示的Meta分析证据的支持，未来的类似研究不太可能改变这一证据；③ 强有力或高度暗示性的证据支持饮酒与结肠癌、直肠癌、乳腺癌、食道癌、头颈癌和肝癌的风险呈正相关；④ 而钙、乳制品和全谷物的摄入与患结直肠癌的风险呈负相关，饮用咖啡与肝癌和皮肤基底细胞癌的风险呈负相关。

An umbrella review of the evidence associating diet and cancer risk at 11 anatomical sites
07-28, doi: 10.1038/s41467-021-24861-8

【主编评语】越来越多的研究表明饮食和营养是多种癌症的可改变风险因素。近期发表于Nature Communications的一篇伞形评价对饮食/营养与11种原发癌相关性的证据进行了评定。（@临床营养Dr.Chen）

感谢本期日报的创作者：mildbreeze，元气少女617(ꈍᴗꈍ)，nana，一只赵崽儿呀，耿六一，白蓝木，爱的抉择，KJL，徐硕，aluba，王新宇，EADGBE，临床营养Dr.Chen

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