今日Science：助抗癌肠球菌&子宫到后代肠道的免疫记忆 | 热心肠日报

今天是第1920期日报。

Science：特定肠球菌如何增强癌症免疫治疗？

Science[IF:47.728]

① 特定肠球菌属细菌（如屎肠球菌）能改善肿瘤小鼠对anti-PD-L1免疫检查点抑制剂（ICI）治疗的应答；② 这些肠球菌表达并分泌肽聚糖水解酶SagA的同源物，能重构细菌胞壁肽聚糖成分，生成有免疫活性的胞壁肽（如胞壁酰二肽MDP），从而通过激活NOD2信号来增强免疫治疗效果；③ 给模型小鼠口服补充表达SagA的工程菌（如让原本不能增强免疫治疗的粪肠球菌和益生菌表达SagA）或注射合成的MDP，均能增强ICI（也包括anti-CTLA-4）的抗肿瘤疗效。

Enterococcus peptidoglycan remodeling promotes checkpoint inhibitor cancer immunotherapy
08-27, doi: 10.1126/science.abc9113

【主编评语】肠道菌群可影响癌症患者接受PD-L1免疫治疗的效果，但相关机制还有待挖掘。Science最新发表的一项研究发现，一些肠球菌属的细菌能增强抗PD-L1免疫治疗对模型小鼠的疗效。机制上，这些肠球菌能分泌一种叫SagA的酶，这种酶能降解细菌的胞壁肽聚糖成分，从而释放出能激活模式识别受体NOD2的胞壁肽碎片，改善免疫治疗应答。研究者认为，细菌肽聚糖重构以及产生的有免疫活性的小分子或许是增强免疫治疗疗效的一类机制，或在癌症免疫治疗和预后预测等方面有广泛的临床应用前景。（@mildbreeze）

Science：孕期母体感染如何影响后代的肠道免疫？

Science[IF:47.728]

① 用假结核耶尔森菌（YopM）短暂感染孕鼠，其后代小鼠成年后出现肠道特异性的Th17细胞数量增多、对菌群的反应性增强；② 这种对后代肠道免疫的长期影响不依赖于母体菌群，而是由促炎细胞因子IL-6在宫内介导的：感染使母体IL-6升高，IL-6作用于胎儿肠上皮干细胞，增加其染色质开放性并改变下游细胞功能（如增加抗原呈递分子和抗菌肽的表达）；③ 孕鼠感染YopM或注射IL-6，使其后代对肠道致病菌感染的抗性增强，但同时也对肠道炎症也更易感。

Prenatal maternal infection promotes tissue-specific immunity and inflammation in offspring
08-27, doi: 10.1126/science.abf3002

【主编评语】大多数发生在怀孕期间的感染是轻微和短暂的，但这种感染是否会对后代免疫系统造成长久的影响，目前还不清楚。Science发表的一项最新研究表明，母体在怀孕期间的感染，可对后代的免疫机能造成持续的组织特异性的影响。该研究发现，孕鼠短暂地感染常见食源性致病菌，可引起促炎细胞因子IL-6的水平升高。而IL-6能直接作用于子宫内的胎鼠肠上皮干细胞，改变其表观遗传记忆，从而对后代的肠道免疫稳态造成持久影响。这些发现揭示了母体微生物暴露影响后代免疫发育的一种新机制，推荐专业人士参考。（@mildbreeze）

王金锋+赵方庆：婴儿肠道菌群的肠型和演变模式

Genome Biology[IF:13.583]

① 分析17国1956名婴儿前3岁的13776个粪便菌群，发现可分为4个肠型，分别以厚壁菌门、双歧杆菌属、拟杆菌属和普氏菌属为主导；② 厚壁菌和双歧杆菌肠型对应早期发育阶段，群落结构较不稳定、菌群成熟度较低，而拟杆菌和普氏菌肠型对应后期阶段，菌群多样性较高、群落内联系更强；③ 生态模型和功能分析表明，从婴儿向成年的菌群转变模式是确定的、可预测的，厚壁菌和双歧杆菌肠型随成长而被拟杆菌和普氏菌肠型所替代，伴随代谢通路的变化。

Deterministic transition of enterotypes shapes the infant gut microbiome at an early age
08-24, doi: 10.1186/s13059-021-02463-3

【主编评语】生命早期的肠道菌群伴随着婴儿的成长发育而不断演变和成熟，一般到3岁时趋于稳定变得类似成人。Genome Biology最新发表了中科院北京生命科学研究院王金锋、赵方庆与团队的研究成果，通过对全球近2000名婴儿的近1.4万个肠道菌群数据进行大规模的深入分析，揭示了婴儿的肠型划分及其转变的规律，对于研究生命早期的肠道菌群发育模式有重要参考价值。（@mildbreeze）

肠道菌群或决定小鼠的食物偏好

Gut Microbes[IF:10.245]

① 将瘦小鼠和饮食诱导的肥胖小鼠的粪便菌群移植到受体小鼠内；② 供体小鼠进行食物偏好测试，肥胖的比瘦的摄入HFHS（高脂高糖，美味食物）减少58%；③ 肥胖小鼠来源的肠道菌群导致受体小鼠摄入HFHS减少40%，即肥胖期间进食引起的快感降低可通过肠道菌群移植进行转移；④ 这种效应与纹状体多巴胺能标志物的表达有关，且HFHS摄入量和Parabacteroides具有高度的正相关性；⑤ 使用广谱抗生素消耗肠道菌群，会改变瘦小鼠对HFHS的摄入量。

Gut microbes participate in food preference alterations during obesity
08-23, doi: 10.1080/19490976.2021.1959242

【主编评语】肥胖期间，下丘脑对食物摄入的调节发生改变，对食物摄入产生快感反应的多巴胺能中脑皮质系统也受到影响。而肠道菌群也是影响肥胖的关键因素，两者之间是否有关系有待进一步研究。Gut Microbes近期发表的文章，发现食物偏好测试中，肥胖小鼠对美味食物的摄入量减少，快感降低，而这种进食引起的快感降低可通过肠道菌群移植进行转移。（@爱的抉择）

深圳大学Nature子刊：间歇性禁食+ERK抑制剂，或能增强癌症化疗

Nature Communications[IF:14.919]

① 敲低SIRT7显著削弱间歇性禁食IF的抗肿瘤功效；② AMPK导致SIRT7磷酸化，进而诱导GSK3β的磷酸化，并通过解耦联E3连接酶UBR5稳定SIRT7；③ SIRT7过度磷酸化破坏SKP2-SCF E3连接酶，阻止SKP2介导的AKT多泛素化和随后的激活，实现抗肿瘤活性；④ EGF/ERK2信号抑制GSK3β-SIRT7轴，ERK2使GSK3β失活，加速SIRT7的降解；⑤ 葡萄糖剥夺或化疗通过ERK2劫持GSK3β-SIRT7轴，从而激活AKT并确保生存；⑥ MEK抑制剂曲美替尼可提高阿霉素和IF联合治疗的功效。

Combined intermittent fasting and ERK inhibition enhance the anti-tumor effects of chemotherapy via the GSK3β-SIRT7 axis
08-25, doi: 10.1038/s41467-021-25274-3

【主编评语】间歇性禁食（IF）等饮食干预措施已成为辅助癌症治疗的一种潜在策略。深圳大学的刘宝华在Nature Communications发表文章，发现SIRT7是GSK3β的底物。SIRT7通过增强禁食在GSK3β活性和AMPK信号的作用，从而增强IF的抗肿瘤作用。SIRT7可微调能量应激和致癌信号之间的平衡，从而为多种癌症和年龄相关疾病提供潜在的治疗策略。（@爱的抉择）

广东药学院：胆汁酸如何通过FXR影响肠道 （综述）

Gut Microbes[IF:10.245]

① 法尼醇X受体（FXR）是胆汁酸（BA）的核受体，在肠道、肝脏及肾脏中广泛表达；② FXR对多种代谢途径（如葡萄糖、脂质和甾醇代谢）具有重要调节作用，可改善肥胖、肝损伤、胆汁淤积和慢性炎症疾病；③ BA通过肠肝循环将肠道与肝脏连接起来；④ 不同的BA具有不同的结构，作用与不同的靶向区域，激活不同的受体，进而影响下游信号通路，引发不同生理功能；⑤ 目前，BA对肠道微生物代谢和肠黏膜炎症的调节作用仍需进一步研究。

Effect of different bile acids on the intestine through enterohepatic circulation based on FXR
07-27, doi: 10.1080/19490976.2021.1949095

【主编评语】FXR是广泛存在于肠道、肝脏和肾脏的胆汁酸 (BAs) 受体，对糖、脂以及固醇调节具有重要的调控作用。目前，BAs代谢物已经用于临床肝脏疾病。肠道也是BAs的重要靶向场所。广东药学院的苏政权和郭姣与团队在Gut Microbes发表综述文章，介绍了不同BAs基于FXR对肠道的影响，为肠道相关疾病干预提供可能靶点。（@兵兵）

肠道储存脂肪能力受损，促高血脂

JCI insight[IF:8.315]

① 纳入胰岛素敏感（IS）和胰岛素抵抗（IR）个体各8名，进食同位素标记的午餐和晚餐；② 晚餐开始后，IS者血清中的午餐脂肪突然出现（“第二餐效应”），随后晚餐脂肪缓现，导致晚餐蓄积的甘油三酯（TAG）减少；③ IR个体的午餐和晚餐后TAG出现都更快，肠细胞脂肪存储减少与更多的夜间活动和次晨高血脂相关；④ 生化和动力学分析表明，“第二餐效应”绕开了脂肪分解和重新合成步骤，而迅速分泌之前肠细胞中存储的TAG；⑤ 上述数据也与血清瘦素变化模式在调节膳食脂肪中的作用一致。

Human intestinal lipid storage through sequential meals reveals faster dinner appearance is associated with hyperlipidemia
08-09, doi: 10.1172/jci.insight.148378

【主编评语】肠细胞会在餐后存储一定的脂肪，但是其对于胰岛素抗性个体脂质吸收的影响尚不可知。本文以胰岛素敏感个体和抵抗个体为对象研究发现，胰岛素抵抗个体的肠细胞储存脂肪的能力受损，在晚餐后血液中的脂质出现得更快。肠道脂肪的存储和释放与高脂血症有关。（@兵兵）

SHIME或可作为研究复杂菌群的有效工具

mSystems[IF:6.496]

① 使用SHIME（胃肠道模拟器）系统对两名健康志愿者的粪便进行体外发酵实验，使用V4 可变区扩增子测序样本；② 通过β多样性验证样本稳定性，发现体外发酵微生物群落在12天时较为稳定，且三个隔室各自聚类在一起，不因发酵系统呈现趋同；③ 通过检测ASV纵向相对丰度曲线，发现其在存活者、消亡者和复苏者三组内均匀分布；④ 体外发酵可富集体内低于检测限的Akk菌、脆弱拟杆菌等，可能是碳源及pH的影响；⑤ SHIME或可作为研究人体菌群的有效工具。

Ecological Adaptation and Succession of Human Fecal Microbial Communities in an Automated Fermentation System
07-27, doi: 10.1128/mSystems.00232-21

【主编评语】文章利用SHIME（ Simulator of the Human Intestinal Microbial Ecosystem ）系统探究了人体粪便微生物的短期（~22-31天）的生态适应性和继承性。研究结果显示，人类粪菌在一定时间内在SHIME系统中呈现良好的生态适应性和继承性，并且该系统使特定菌群的检测成为可能。（@兵兵）

喝酒越频繁，消化道癌风险越大

JAMA Network Open[IF:8.483]

① 纳入11737467名受试，其中319202人（2.7%）发展成消化道（GI）癌；② 相比于非饮酒者，轻/中/重度饮酒者的GI癌风险均升高；③ GI癌的风险与饮酒频率呈剂量依赖性线性增加；④ 每次饮酒量在5-7个单位内，GI癌的风险随着饮酒量增加而增加，而每次摄入量继续增加，HR并不增高；⑤ 每周饮酒量相近的情况下，GI癌的风险随着饮酒频率增加而增加，但随着每次饮酒量增加而降低；⑥ 食管癌、胃癌、结直肠癌、肝癌、胆管癌和胰腺癌的风险模式与总GI癌相似。

Association of the Frequency and Quantity of Alcohol Consumption With Gastrointestinal Cancer
08-18, doi: 10.1001/jamanetworkopen.2021.20382

【主编评语】酒精的总消耗量是导致消化道（GI）癌的风险因素，但饮酒的模式与胃肠道癌的相关性缺乏相关性研究。JAMA Network Open近期发表的文章，通过大规模的韩国人群研究发现，相比于每次饮酒的量，饮酒频率对于GI癌风险或是更为重要的影响因素。（@爱的抉择）

感谢本期日报的创作者：mildbreeze，爱的抉择，Dr.Smile，阿当，Johnson

点击阅读过去10天的日报：

点击阅读原文，查看更多热心肠日报的内容