NEJM：溃疡性结肠炎新药临床传喜讯 | 热心肠日报

今天是第1959期日报。

NEJM：S1PR调节剂可有效改善溃疡性结肠炎

New England Journal of Medicine[IF:91.245]

① 645名UC患者随机分为2组，每日分别口服ozanimod或安慰剂，另有367名UC患者每日口服ozanimod（非盲设计）；② 干预10周后，2个队列的ozanimod组中表现出临床应答的患者随机等为2组，分别口服ozanimod或安慰剂，而安慰剂组中表现出临床应答的患者持续口服安慰剂，持续至第52周；③ 在诱导期及缓解期，ozanimod组的临床缓解率（18.4% vs. 6.0%，37.0% vs. 18.5%）及临床应答率（47.8% vs. 25.9%，60.0% vs. 41.0%）均显著高于安慰剂组。

Ozanimod as Induction and Maintenance Therapy for Ulcerative Colitis
09-30, doi: 10.1056/NEJMoa2033617

【主编评语】Ozanimod是一种选择性S1PR调节剂。New England Journal of Medicine上发表的一项多中心随机双盲安慰剂对照3期临床试验，在10周的诱导治疗及持续至第52周的维持治疗中发现，相比于安慰剂，每日口服ozanimod可有效地诱导并维持溃疡性结肠炎（UC）的临床缓解及临床应答。（@aluba）

利福昔明改善肝性脑病，机理在肠道

Journal of Hepatology[IF:25.083]

① 38例肝硬化+肝性脑病患者随机均分为2组，分别接受利福昔明-α或安慰剂治疗，持续90天；② 在第30天，与安慰剂组相比，利福昔明-α显著缓解了肝性脑病，并显著改善了认知功能；③ 利福昔明-α显著降低循环中性粒细胞TLR-4的表达和血浆TNF-α水平；④ 利福昔明-α抑制肠道菌群的口腔化，减少了可降解粘蛋白的富含唾液酸酶的多个菌种；⑤ 利福昔明-α促进TNF-α和IL-17E富集的肠道微环境，增强针对入侵的致病共生菌的抗菌应答，并促进肠屏障修复。

Rifaximin reduces gut-derived inflammation and mucin degradation in cirrhosis and encephalopathy: RIFSYS randomised controlled trial
09-24, doi: 10.1016/j.jhep.2021.09.010

【主编评语】利福昔明可有效预防肝性脑病，但背后的机制尚未明确。Journal of Hepatology上发表的一项随机对照试验，在38名肝硬化+肝性脑病患者中进行90天干预，发现利福昔明可通过抑制肠道菌群的口腔化，减少粘蛋白降解细菌，并促进肠道屏障修复，以减少肠道来源的系统性炎症，从而缓解肝性脑病。（@aluba）

找出FMT改善结肠炎的关键肠菌

Gastroenterology[IF:22.682]

① 在临床粪菌移植（FMT）干预有效的溃疡性结肠炎（UC）受试者中，通过宏基因组分析确定了一组核心的供体来源的可转移细菌，并成功预测了一项独立FMT治疗UC试验中的免疫应答结果；② IgA-seq鉴定表明，供体来源的Odoribacter splanchnicus（Os）是与FMT临床反应相关的免疫反应性细菌；③ Os能诱导小鼠结肠调节性T细胞分化，并抑制DSS引起的结肠炎；④ Os可促进IL-10的分泌，抑制T细胞炎症和结肠炎；⑤ Os产生的SCFAs能预防小鼠结肠炎。

Transferable IgA-coated Odoribacter splanchnicus in Responders to Fecal Microbiota Transplantation for Ulcerative Colitis Limits Colonic Inflammation
10-01, doi: 10.1053/j.gastro.2021.09.061

【主编评语】一些随机对照试验表明FMT治疗UC有效，但仍需要进一步确定发挥作用的微生物群及其免疫影响，以便开发更有效的基于微生物群的UC治疗方法。Gastroenterology发表的研究成果，通过对FMT供体和受体粪便样本（干预前和干预后）进行宏基因组分析，分类和测序IgA包被的细菌(IgA-seq)来确定免疫反应的菌群，找到了FMT中发挥关键作用的细菌Odoribacter splanchnicus。通过小鼠实验，进一步揭示，O. splanchnicus作为关键菌，通过代谢产丁酸、促进Treg细胞分化、诱导IL-10的分泌抑制小鼠结肠炎症。本研究结果或可用于改善FMT，提高微生物治疗UC的疗效。（@nana）

肠道相关的cGMP或介导结肠炎和菌群失调

Journal of Experimental Medicine[IF:14.307]

① 构建鸟苷酰环化酶C（Gucy2c）基因的激活型突变小鼠，该突变发生于一个挪威家族中，家族中超过30人从婴儿期开始具有不同严重程度的腹泻；② 突变小鼠的肠道cGMP水平升高，粪便水和钠含量增加；③ 在突变小鼠中，基础和利那洛肽介导的小肠转运更高，并且对DSS诱导的结肠炎更易感；④ 粪便微生物组和结肠组织的基因表达分析显示，突变小鼠发生肠道菌群失衡，且结肠中IFN刺激基因上调，与人类IBD和结肠炎动物模型相关的基因失调。

Gut-associated cGMP mediates colitis and dysbiosis in a mouse model of an activating mutation in GUCY2C
09-21, doi: 10.1084/jem.20210479

【主编评语】胃肠肽激素鸟苷酸和尿鸟苷酸的靶标受体鸟苷酸环化酶C（GC-C）的激活型突变和细菌热稳定性肠毒素都可导致早发性腹泻和慢性炎症性肠病（IBD）。GC-C通过产生cGMP和激活cGMP依赖性蛋白激酶II调节肠道离子和液体分泌。Journal of Experimental Medicine近期发表的文章，构建鸟苷酰环化酶C（Gucy2c）基因的激活型突变小鼠，发现突变小鼠的肠道cGMP增加，导致整体内环境平衡丧失、液体离子失衡、肠道微生物群失调和结肠炎易感性。此外，该突变小鼠可作为IBD相关的GUCY2C介导的分泌性腹泻，以及GC-C激活引起的更普遍的感染性腹泻疾病相关的临床前模型。（@爱的抉择）

肠道菌群影响卡介苗诱导的免疫应答

Genome Biology[IF:13.583]

① 纳入321名健康志愿者，在接种卡介苗前、接种后2周、接种后3个月分别收集粪便及血液样本；② 共鉴定出43个免疫调节性细菌分类群；③ 卡介苗诱导的非特异性免疫应答（血液在金黄色葡萄球菌刺激下产生的IL-6、IL-1β及TNF-α水平）与罗斯氏菌属的丰度呈负相关，后者还可影响苯丙氨酸代谢；④ 卡介苗诱导的特异性免疫应答（血液在结核分支杆菌刺激下产生的IFN-γ水平）与瘤胃球菌属及迟缓埃格特菌的丰度呈正相关。

The influence of the gut microbiome on BCG-induced trained immunity
09-25, doi: 10.1186/s13059-021-02482-0

【主编评语】卡介苗诱导的免疫应答具有较大的个体差异，而肠道菌群被认为可能影响疫苗应答。Genome Biology上发表的一项最新研究结果，发现卡介苗诱导的非特异性及特异性免疫应答与特定的肠道细菌分类群相关。（@aluba）

Science子刊：肠神经胶质细胞丢失促进坏死性小肠结肠炎的发生发展

Science Translational Medicine[IF:17.956]

① 在NEC患者及NEC小鼠中，肠道动力的降低先于肠道炎症的发生；② 促肠道动力药可缓解小鼠的NEC，而缺失肠神经胶质细胞可恶化NEC；③ 在NEC小鼠、NEC仔猪和NEC患者的回肠样本中，均可观察到肠神经胶质细胞的减少；④ 肠神经胶质细胞特异性缺失TLR4，可抑制肠神经胶质细胞的丢失，并在NEC中起保护性作用；⑤ 在NEC小鼠及NEC患者的肠道中，BDNF的表达显著下调；⑥ 补充BDNF或增加肠神经胶质细胞的BDNF释放，均可通过抑制TLR4信号，以缓解小鼠的NEC。

Toll-like receptor 4–mediated enteric glia loss is critical for the development of necrotizing enterocolitis
09-22, doi: 10.1126/scitranslmed.abg3459

【主编评语】Science Translational Medicine上发表的一项最新研究，在坏死性小肠结肠炎（NEC）患者及NEC小鼠中发现，肠道动力的降低及肠神经胶质细胞的丢失发生于NEC发展早期。进一步研究发现，肠神经胶质细胞细胞产生的脑源性神经营养因子（BDNF）可抑制TLR4信号，以减少TLR4诱导的肠神经胶质细胞丢失，从而缓解小鼠的NEC。（@aluba）

肠神经胶质细胞可调节淋巴细胞的激活

Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology[IF:9.225]

① IFN-γ和LPS处理诱导肠神经胶质细胞表达MHC-II，导致小鼠体重略微下降，但没有造成显著的组织损伤和炎症反应；② 特异性敲除肠神经胶质细胞的MHC-II，影响Th17与Tregs的活化，但对Th1或Th2细胞无影响，影响B细胞激活；③ 肠神经胶质细胞的抗原呈递影响肠系膜淋巴结，但不影响血清或结肠组织细胞因子水平；④ 肠神经胶质细胞表达MHC-II与吞噬活性的增加无关，而是需要激活自噬途径，但仅激活自噬并不足以驱动胶质细胞表达MHC-II。

Enteric Glia Regulate Lymphocyte Activation via Autophagy-Mediated MHC-II Expression
06-21, doi: 10.1016/j.jcmgh.2021.06.008

【主编评语】Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology近期发表的文章，发现促炎刺激信号IFN-γ+LPS可诱导肠神经胶质细胞表达MHC-II，进而依赖于自噬途径调控B和T淋巴细胞的激活，尤其是对Th17和Treg活化的调节。提示我们在炎症条件如克罗恩病，肠神经胶质细胞通过表达MHC-II维持免疫的稳态。（@爱的抉择）

在50岁以下的患者中，IBD活动性与新冠肺炎严重程度相关

Journal of Crohn's and Colitis[IF:9.071]

① 纳入6078名确诊新冠肺炎的IBD患者，在活动性IBD患者中，新冠肺炎的不良结局比例显著升高；② 缓解/轻度IBD患者、中度IBD患者及严重IBD患者的ICU/呼吸机/死亡率分别为3.6%、4.9%及8.8%，住院率分别为13%、19%及38%；③ 在更年轻的患者（≤50岁）中，上述效应更为明显，更高的IBD活动性与ICU/呼吸机/死亡（aOR=3.27）及住院（aOR=4.62）独立显著相关；④ 而在更年老的患者（＞50岁）中，IBD活动性与ICU/呼吸机/死亡及住院无独立的显著关联。

Inflammatory Bowel Disease Clinical Activity Is Associated with COVID-19 Severity Especially in Younger Patients
09-27, doi: 10.1093/ecco-jcc/jjab172

【主编评语】Journal of Crohn's and Colitis上发表的一项队列研究结果，在来自60多个国家的超过6千名确诊了新冠肺炎的IBD患者中发现，在50岁以下的患者中，更高的IBD活动性与更严重的新冠肺炎（包括ICU、呼吸机使用、死亡、住院）相关。（@aluba）

直肠真杆菌或可用于缓解白塞病

Frontiers in Immunology[IF:7.561]

① 在活动性BD患者的外周血淋巴细胞中，以及HSV-1诱导的BD小鼠模型中，均可观察到CD83+ 细胞的比例显著升高；② BD小鼠的肠道菌群组成发生显著变化，口服或腹腔注射丁酸盐可增加BD小鼠的CD86+ 细胞及Treg的比例，并缓解症状；③ 口服直肠真杆菌能够以剂量依赖性效应降低CD83+ 细胞的比例，并增加Treg及NK细胞，从而缓解BD小鼠的疾病症状；④ 联用秋水仙碱及直肠真杆菌，或口服冻干的直肠真杆菌，也可下调BD小鼠的CD83+ 细胞。

Eubacterium rectale Attenuates HSV-1 Induced Systemic Inflammation in Mice by Inhibiting CD83
08-31, doi: 10.3389/fimmu.2021.712312

【主编评语】贝赫切特综合征（BD，又名白塞病）表现为慢性系统性炎症，1型单纯疱疹病毒（HSV-1）是可能的发病机制之一。Frontiers in Immunology上发表的一项最新研究结果，发现CD83+ 细胞的增加与BD的恶化相关。在HSV-1诱导的BD小鼠模型中，丁酸盐或直肠真杆菌处理可通过降低CD83+ 细胞的比例，并上调Treg，从而缓解疾病症状。该研究结果表明，直肠真杆菌或可用于BD的治疗。（@aluba）

感谢本期日报的创作者：aluba，王新宇，nana，爱的抉择，Ferryman，胡九龙

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