10月，最值得看的30篇肠道健康文献！| 热心肠日报

今天是第1986期日报。

Cell子刊：微生物组与癌症（一图+一文读懂）

Cancer Cell[IF:31.743]

① 微生物组存在于粘膜表面以及不同癌症的低生物量生态系统中，多组学大数据分析有助于理解微生物组与癌症的关系；② 癌症相关的微生物（细菌、病毒、真菌、寄生虫）及群落失调，可能促进癌症的发生发展；③ 其机制包括：接触依赖性互作（与宿主细胞直接互作）、非接触依赖性互作（从远端释放促癌分子和外膜囊泡）以及调节免疫微环境等；④ 微生物组可用于癌症诊断和患者分层，也可影响治疗反应，通过多种方式调节微生物组或能改善癌症治疗。

Microbiome and cancer
09-09, doi: 10.1016/j.ccell.2021.08.006

【主编评语】Cancer Cell近期发表长综述，详细介绍了微生物组与癌症的相关研究进展，总结并列举了微生物相关的促癌分子机制，探讨了微生物组在癌症诊断和治疗方面的应用前景，以及目前该研究领域中所面临的重要挑战，非常值得阅读和学习。我们特别将文中的配图编译为一图读懂，希望能助你长知识。（@mildbreeze）

长按二维码查看一图读懂

Nature Reviews：用饮食改造肠道菌群，改善自身免疫疾病（一图读懂）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:46.802]

① 工业化社会中自身免疫病明显增多，饮食、肠道菌群和宿主健康随历史发展呈现彼此相关的变化趋势；② 菌群通过其代谢物和微生物相关分子模式，调节肠道屏障功能和TLR信号，影响固有和适应性免疫及肠道的促炎和耐受环境；③ 饮食模式、成分和加工方式都可影响菌群的组成和功能；④ 通过个体化营养等手段深入了解饮食-菌群互作，设计旨在恢复菌群健康的饮食辅助疗法（粪菌移植辅助饮食、合生制剂、正交生态位工程等），有望用于防治自身免疫病。

Leveraging diet to engineer the gut microbiome
09-27, doi: 10.1038/s41575-021-00512-7

【主编评语】在很多自身免疫疾病中，通常存在与肠屏障功能障碍有关的免疫失调和肠道菌群扰动。Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology发表的这篇观点型综述中，作者回顾了在局部炎症、肠道菌群失衡和宿主免疫失调中的饮食-菌群互作关系，介绍了对肠道菌群进行精准干预的饮食工具，并探讨了通过饮食疗法调节宿主-菌群互作在自身免疫疾病治疗方面的潜力和前景。我们特别将其中的配图编译为一图读懂，希望能助你长知识。（@mildbreeze）

长按二维码查看一图读懂

NEJM：IBD的现有及潜在治疗药物（综述）

New England Journal of Medicine[IF:91.245]

① 多种TNF-α单抗、ustekinumab（IL-12/23 p40单抗）、vedolizumab（整合素α4β7单抗）获批治疗克罗恩病；② 局部注射脂肪来源的间充质干细胞获批治疗瘘管；③ 多种TNF-α单抗、ustekinumab、vedolizumab、托法替尼（JAK抑制剂）及ozanimod（S1PR调节剂）获批治疗溃疡性结肠炎；④ 靶向白细胞粘附/迁移（整合素β7单抗、MAdCAM-1单抗、S1PR1激动剂）、靶向细胞因子（IL-23单抗、选择性JAK抑制剂）、饮食干预、菌群靶向干预等策略正在研发中。

Newer Biologic and Small-Molecule Therapies for Inflammatory Bowel Disease
09-30, doi: 10.1056/NEJMra1907607

【主编评语】New England Journal of Medicine上发表的一篇综述文章，详细介绍了已获批用于克罗恩病及溃疡性结肠炎治疗的各类生物制剂及小分子靶向药物，并讨论了应如何进行药物选择及药物联用，最后列举了多种正处于不同临床研发阶段的潜在治疗策略。（@aluba）

NEJM：S1PR调节剂可有效改善溃疡性结肠炎

New England Journal of Medicine[IF:91.245]

① 645名UC患者随机分为2组，每日分别口服ozanimod或安慰剂，另有367名UC患者每日口服ozanimod（非盲设计）；② 干预10周后，2个队列的ozanimod组中表现出临床应答的患者随机等为2组，分别口服ozanimod或安慰剂，而安慰剂组中表现出临床应答的患者持续口服安慰剂，持续至第52周；③ 在诱导期及缓解期，ozanimod组的临床缓解率（18.4% vs. 6.0%，37.0% vs. 18.5%）及临床应答率（47.8% vs. 25.9%，60.0% vs. 41.0%）均显著高于安慰剂组。

Ozanimod as Induction and Maintenance Therapy for Ulcerative Colitis
09-30, doi: 10.1056/NEJMoa2033617

【主编评语】Ozanimod是一种选择性S1PR调节剂。New England Journal of Medicine上发表的一项多中心随机双盲安慰剂对照3期临床试验，在10周的诱导治疗及持续至第52周的维持治疗中发现，相比于安慰剂，每日口服ozanimod可有效地诱导并维持溃疡性结肠炎（UC）的临床缓解及临床应答。（@aluba）

Lancet：住院患者的疾病相关营养不良的管理（综述）

Lancet[IF:79.321]

① 疾病相关营养不良的发病机制包括：食欲降低、内分泌变化、系统性炎症等；② 建议住院后24-48小时内进行营养不良筛查，并根据患者特征及应用情景选择合适的筛查工具；③ 常用的营养不良诊断标准包括表型标准（体重降低、低BMI、肌肉质量降低）及病因标准（食物摄入或吸收减少、炎症）；④ 高质量的随机试验证明，营养疗法可以降低部分患者的营养不良及其他相关并发症的风险，但需要注意再喂养综合征的风险。

Management of disease-related malnutrition for patients being treated in hospital
10-14, doi: 10.1016/S0140-6736(21)01451-3

【主编评语】Lancet上发表的一篇综述，详细介绍了住院患者的疾病相关营养不良的发病机制、筛查工具、诊断标准及管理方式。入院时对患者进行营养不良风险筛查，并对营养不良患者进行营养评估和个体化干预，将逐渐成为全球医院常规临床护理和多模式治疗的一部分。（@aluba）

Nature Reviews：基于质谱的代谢组学在微生物组研究中的应用（综述）

Nature Reviews Microbiology[IF:60.633]

① 用于解释微生物组数据的代谢组分析流程包括数据采集、数据预处理、结构鉴定、建立数据联系和数据可视化；② 搜索质谱库是微生物代谢物注释的基本方法，计算机工具可改进代谢物注释、分析子结构；③ 通过多元分析发现数据的趋势，采用相关分析等方法将代谢物和微生物联系起来，随后进行基于代谢途径的分析，可以建立微生物组与代谢物的关系；④ 自身免疫病、癌症、代谢性疾病等与人体菌群失调有关，受到微生物代谢物调节。

Mass spectrometry-based metabolomics in microbiome investigations
09-22, doi: 10.1038/s41579-021-00621-9

【主编评语】基于质谱的代谢组学，是菌群研究的关键技术之一，可检测和识别菌群产生的小分子，并了解这些菌群代谢物的功能作用。Nature Reviews Microbiology这篇综述回顾了非靶向质谱的常见形式，以及在微生物组分析中可以获得的数据类型及数据分析方法。干货很多，值得参考、学习。（@mildbreeze）

Nature Reviews：排便的生理和病理机制（综述）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:46.802]

① 排便依赖于神经、肌肉、激素和认知系统的协调配合；② 人口统计特征、胃肠运输、大便频率/量/黏稠度、昼夜节律、心理行为和憋便、姿势、饮食和药物等因素影响排便；③ 排便可分为基础、排出前、排出和结束4个阶段；④ 高分辨率的结肠和直肠动力学检查、Cine-MRI和磁共振排粪造影及无线胶囊，这些最新的影像和技术进展提升了关于排便机制的认知；⑤ 了解正常排便的生理过程有助于管理常见的排便障碍，包括便秘、大便失禁和肠易激综合征等。

Understanding the physiology of human defaecation and disorders of continence and evacuation
08-09, doi: 10.1038/s41575-021-00487-5

【主编评语】大部分人可能每天都要排便，但其实排便是个复杂的生理过程，排便障碍也是很常见的问题。Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology发表的这篇综述，详细介绍了当前对排便过程和排便控制的理解，包括相关的解剖学和生理学概述、排便的4个阶段、影响排便的因素，以及常见排便障碍的病生理机制等。（@mildbreeze）

Nature：靶向肿瘤的工程菌“变废为宝”，强化免疫治疗

Nature[IF:49.962]

① 在肿瘤模型小鼠中，口服L-精氨酸与抗PD-L1免疫治疗联用，能协同增强抗肿瘤疗效；② 基于大肠杆菌Nissle 1917构建工程益生菌，该菌能特异性地在肿瘤中定植，并持续地将氨（肿瘤中积累的代谢废物）转化为L-精氨酸；③ 用该菌对小鼠进行肿瘤内或系统性给药，能提高肿瘤内L-精氨酸浓度，增加肿瘤浸润的T细胞的数量、促进效应T细胞功能，从而协同增强抗PD-L1治疗的效果，并形成长效的抗肿瘤免疫。

Metabolic modulation of tumours with engineered bacteria for immunotherapy
10-06, doi: 10.1038/s41586-021-04003-2

【主编评语】Nature最新发表的一项研究，报道了一种可靶向性定植于肿瘤中的工程益生菌。该菌能持续地对肿瘤微环境进行代谢调节、“变废为宝”，将肿瘤的代谢废物转化为能增强抗肿瘤免疫应答的L-精氨酸，从而有效增强抗PD-L1免疫治疗对小鼠肿瘤的疗效。相关成果有临床转化潜力，值得专业人士关注。（@mildbreeze）

Nature：低升糖饮食改变脂代谢，影响肿瘤生长

Nature[IF:49.962]

① 在小鼠肿瘤模型中，热量限制（CR）能抑制肿瘤生长，而生酮饮食（KD）不能，这与CR（而非KD）降低血液和肿瘤中的脂质水平有关；② 在脂质耗尽的环境中，癌细胞的增殖依赖于硬脂酰辅酶A去饱和酶（SCD），该酶将饱和脂肪酸（SFA）转化为单不饱和脂肪酸（MUFA）；③ CR和KD都抑制肿瘤的SCD活性，但CR引起特定MUFA/SFA比例失衡（降低），而KD维持MUFA/SFA比例，从而对肿瘤生长造成差异性影响；④ 改变CR和KD中的脂质类型，能改变其对肿瘤的影响。

Low glycaemic diets alter lipid metabolism to influence tumour growth
10-20, doi: 10.1038/s41586-021-04049-2

【主编评语】饮食可以改变肿瘤微环境中的代谢物，从而可能通过改变癌细胞代谢来影响肿瘤生长。特定的饮食干预与药物治疗联用，有望增强肿瘤治疗的效果。低升糖饮食（如热量限制CR和生酮饮食KD）被认为能通过降低血糖和胰岛素水平，来抑制肿瘤生长，而Nature发表的一项最新研究发现，在胰腺癌皮下荷瘤小鼠模型中，CR能抑制肿瘤生长，而KD不能。进一步研究表明，饮食引起的脂代谢变化介导了低升糖饮食对肿瘤生长的影响，且这种影响与肿瘤类型和饮食中的脂肪酸类型等因素都有关。这些发现为研究辅助癌症治疗的饮食干预，以及由此衍生的潜在治疗靶点，带来了新启示。Nature同期配发了新闻评论文章，可以参考阅读。（@mildbreeze）

Nature：抗生素伤害无辜肠菌，特定解毒剂或能保护

Nature[IF:49.962]

① 分析144种抗生素对38种代表性人肠道细菌的影响，发现不同的抗生素有不同的抑制谱；② 喹诺酮类对肠菌的打击面随药物换代升级而扩大，β-内酰胺类的影响则有菌株特异性；③ 而被认为是广谱抑菌剂的大环内酯类和四环素类，在广泛抑制共生菌的同时，选择性地杀死了一些菌种/株，从而能明显影响肠道菌群的组成；④ 筛选出若干“解毒剂”药物，能拮抗大环内酯类和四环素类抗生素对拟杆菌的误伤，并在人粪便和小鼠中确认了其对拟杆菌的保护作用。

Unravelling the collateral damage of antibiotics on gut bacteria
10-13, doi: 10.1038/s41586-021-03986-2

【主编评语】抗生素被用于对抗致病菌，但也会影响共生细菌，扰乱肠道菌群的组成，导致菌群失调和疾病。但不同种类的抗生素对不同肠道细菌的影响，仍然缺乏系统性研究。Nature最新发表的一项研究在前期工作的基础上，进一步阐明了不同抗生素对肠道共生菌的活性谱，并鉴定出能减少抗生素对共生细菌“误伤”且不影响对致病菌效力的药物，为避免抗生素对肠道菌群造成不良影响提供了新策略。（@mildbreeze）

Nature：肠道细菌通过一种硫酸酯酶降解结肠黏蛋白

Nature[IF:49.962]

① 多形拟杆菌能利用硫酸化的结肠黏蛋白O-聚糖作为唯一碳源；② 对该菌编码的12种硫酸酯酶进行底物特异性分析，发现这些酶能移除O-聚糖上所有已知位置的硫酸基团；③ 解析了其中3种3S-Gal硫酸酯酶的晶体结构，揭示了其底物特异性的结构基础；④ 对多形拟杆菌的硫酸酯酶进行逐个和组合式敲除，发现其中一种酶（BT1636^3S-Gal）是利用硫酸化的黏蛋白O-聚糖所必需的，在该菌的肠道定植中起重要作用。

A single sulfatase is required to access colonic mucin by a gut bacterium
10-06, doi: 10.1038/s41586-021-03967-5

【主编评语】一些肠道细菌能定植于肠道黏液层中，利用黏液层的主要成分黏蛋白作为自身养料。黏蛋白是一种高度糖基化的蛋白质，带有大量的O-糖链。在远端结肠中，黏蛋白O-聚糖的末端常被硫酸化。细菌在降解结肠黏蛋白的过程中，需要通过特定的硫酸酯酶移除O-聚糖上的硫酸基团。但关于作用于结肠黏蛋白的细菌硫酸酯酶及其作用机制，还有很多未知。Nature近期发表的一项研究鉴定出多形拟杆菌（一种常见的人肠道共生菌）表达的一种硫酸酯酶，是其降解硫酸化的结肠黏蛋白O-聚糖所必需的。这些发现为阐释肠道细菌如何降解结肠黏蛋白，以及与此有关的细菌定植和疾病（如IBD）机理，提供了新见解。阻断这一酶途径或是抑制促IBD细菌破坏肠道黏液层屏障的潜在干预策略。（@mildbreeze）

Nature：肠道分泌型IgA如何调节肠菌？

Nature[IF:49.962]

① 用单菌株短暂定植无菌小鼠肠道，可快速选择分泌IgA的肠道浆细胞，产生一系列抗原特异性的二聚体单克隆IgA（mIgA），主要靶向细菌表面和非表面的膜抗原；② 构建小鼠模型研究单个mIgA对肠道细菌的调控作用；③ 发现靶向不同抗原的mIgA主要通过与抗原的特异性结合，对细菌的功能和代谢施加不同影响；④ 靶向相同抗原的IgA对细菌的影响也可因IgA表位特异性而异；⑤ 而IgA对细菌表面的包被作用，通常能减少细菌运动和帮助细菌抵御胆汁酸毒性。

Parallelism of intestinal secretory IgA shapes functional microbial fitness
10-13, doi: 10.1038/s41586-021-03973-7

【主编评语】Nature最新发表的这项研究探索了肠道分泌型IgA在宿主-菌群互作中的作用。该研究表明，肠道细菌定植能选择多样化的分泌IgA的浆细胞，其IgA库包含靶向不同细菌膜抗原的抗原特异性IgA。这些IgA通过平行机制对肠道细菌施加多重调控作用（调节细菌代谢、帮助细菌抵御胆汁酸或噬菌体、改变细菌运动能力等），从而精细调节宿主与细菌间的共生互作。（@mildbreeze）

Nature：肠神经胶质细胞在肠道免疫和组织修复中有关键作用

Nature[IF:49.962]

① 在肠道寄生虫感染的小鼠中，肠神经胶质细胞（EGC）发生增生，且其IFNγ靶基因上调，在IBD患者中也有类似现象；② 阻断IFNγ-EGC信号（敲除EGC的IFNγ受体），可影响寄生虫感染后的小鼠肠道免疫稳态、延迟组织损伤修复（肉芽肿消退），伴随肠肌层组织的促炎转录程序活化，以及下游的IFNγ靶基因表达抑制；③ 机制上，IFNγ诱导EGC上调趋化因子CXCL10的表达，部分介导了IFNγ-EGC信号对寄生虫感染后的肠道免疫和组织修复的调控作用。

Regulation of intestinal immunity and tissue repair by enteric glia
10-20, doi: 10.1038/s41586-021-04006-z

【主编评语】肠道的组织稳态维护和损伤修复需要多种细胞类型的综合作用，包括上皮细胞、免疫细胞、基质细胞和神经胶质细胞等。其中，肠神经胶质细胞（EGC）的相关作用仍待深入揭示。Nature发表的一项最新研究，以肠道感染多形螺旋线虫的小鼠为模型，表明EGC中的IFNγ信号是维护肠道稳态的一个核心，并揭示了IFNγ-EGC-CXCL10轴在肠道感染后的免疫应答和组织修复中的关键作用。（@mildbreeze）

Nature：人肠道细胞的时空图谱

Nature[IF:49.962]

① 分析胎儿、儿童和成人的多个肠段和肠系膜淋巴结的42.8万个细胞，绘制健康人肠道细胞谱；② BEST4肠细胞在不同肠段有不同的基因表达特征， 行使不同的功能；③ 簇细胞表达IgG受体基因FCGR2A，或有免疫感应功能；④ 描述了肠神经系统发育中的不同神经细胞群，揭示了先天性巨结肠（一种肠神经发育疾病）相关基因在不同细胞中的表达情况；⑤ 鉴定出在早期发育中驱动次级淋巴组织形成的关键细胞群，这一发育程序可能在克罗恩病中重现并促进炎症。

Cells of the human intestinal tract mapped across space and time
09-08, doi: 10.1038/s41586-021-03852-1

【主编评语】肠道是一个由非常多样的细胞组成的复杂器官，其中的不同细胞在人一生中呈现动态变化。为了全面地绘制人肠道细胞谱系，Nature近期发表研究，通过单细胞RNA测序和抗原受体分析，对来自人一生（胎儿、儿童、成年）多个肠道部位的约42.8万个细胞进行分析，涉及肠上皮、肠神经和免疫细胞，揭示了不同肠道细胞类型之间在时间和空间上的复杂互作。该数据集可通过 https://gutcellatlas.org 进行访问，是研究肠道发育、生理和疾病的重要资源。（@mildbreeze）

Science：前列腺癌内分泌治疗失败？或是肠菌在捣乱

Science[IF:47.728]

① 多种去势处理的小鼠模型都表明，肠道菌群的存在会促进前列腺癌的进展；② 活泼瘤胃球菌和产酸拟杆菌显著富集于处于去势抵抗阶段的小鼠；③ 抗生素处理的去势小鼠中，血清中雄激素——脱氢表雄酮（DHEA）和睾酮的浓度显著下降；④ 活泼瘤胃球菌和产酸拟杆菌可将孕烯醇酮和羟孕烯酮转化为DHEA和睾酮，进而影响肿瘤发展；⑤ 人肠道中的一种瘤胃球菌（Ruminococcus sp. DSM_100440）也会参与雄激素的合成，且与较差的临床结局相关。

Commensal bacteria promote endocrine resistance in prostate cancer through androgen biosynthesis
10-08, doi: 10.1126/science.abf8403

【主编评语】近年来我国前列腺癌的发病率呈直线上升，前列腺癌已成为泌尿系统最常见的恶性肿瘤，常由过量分泌的雄激素引起。当前，前列腺癌的基础疗法之一是内分泌治疗，也被称为雄激素剥夺疗法（ADT），旨在阻止雄激素的产生或阻断雄激素发挥作用，即去势。然而，大部分前列腺癌患者最终仍然会发展为去势抵抗性前列腺癌，病情继续恶化。Andrea Alimonti团队发表的这项研究利用多种小鼠模型和临床样本，结合粪菌移植、宏基因组测序等手段，揭示了肠道中的某些微生物（小鼠：R.gnavus和B.acidifaciens；人：Ruminococcus sp. DSM_100440）可以参与雄激素的合成，导致机体循环雄激素的水平上升，从而促进前列腺癌的发展。该研究为利用肠道菌群治疗前列腺癌，改善内分泌疗法的治疗效果提供了一定的基础。（@元气少女617(ꈍᴗꈍ)）

Science：IBD引发精神疾病？或是肠-脑血管轴失调了

Science[IF:47.728]

① 肠道炎症导致肠血管屏障损伤，使LPS等细菌产物移位入血，炎症向肝脏和大脑等肠外器官迅速扩散，炎症细胞向这些器官聚集；② 大脑对此做出响应，关闭脑脉络丛中的血管屏障（PVB，血-脑脊液屏障的一部分），从而阻止大分子和炎症细胞进入大脑；③ 机制上，LPS可调节PVB通透性，脑脉络丛在肠道炎症后上调Wnt/β-catenin信号引起PVB关闭；④ 脉络丛内皮细胞封闭的模型小鼠存在短期记忆缺陷和焦虑样行为，表明PVB关闭可引起认知和行为缺陷。

Identification of a choroid plexus vascular barrier closing during intestinal inflammation
10-22, doi: 10.1126/science.abc6108

【主编评语】炎症性肠病（IBD）除了存在肠道症状以外，也可能累及肠外器官。高达40%的IBD患者可出现焦虑、抑郁等社会心理障碍，这背后的原因尚不清楚。Science发表的一项最新研究中，研究者利用小鼠模型，发现IBD的炎症过程可引起肠道血管屏障通透性增加，导致炎症扩散到肠道之外。这会触发大脑脉络丛的血管屏障关闭，以帮助保护大脑免受炎症影响，但这一保护性过程也可能损害器官间通讯，对一些大脑功能造成不良影响，导致精神心理缺陷。这些发现说明，与IBD有关的精神症状可能是肠-脑血管轴失调的结果。（@mildbreeze）

Science：细菌如何分享防御基因，抵抗噬菌体？

Science[IF:47.728]

① 连续收集93天的海水，分离获得超过1300株弧菌，并挑选3天的弧菌作为诱饵获得噬菌体；② 挑选分离自相近克隆的22株慢弧菌，发现这些细菌可被不同类噬菌体侵染；③ 对细菌基因组分析得到26个具有明显可移动遗传元件（MGE）特征，并至少含有1个与噬菌体防御相关的基因的灵活基因组区域，这些区域被称为PDE；④ PDE决定了慢弧菌对不同类噬菌体的抗性，且PDE提供的保护作用可以累积；⑤ PDE可在不同慢弧菌中发生转移，帮助种群抵抗噬菌体。

Rapid evolutionary turnover of mobile genetic elements drives bacterial resistance to phages
10-22, doi: 10.1126/science.abb1083

【主编评语】噬菌体与细菌之间的关系促进了两者的进化，然而当前我们对细菌利用先天免疫系统抵抗噬菌体的机制仍知之甚少。发表在Science杂志上的这篇文章通过收集来自于自然环境——海洋的弧菌及其对应的噬菌体，揭示了该类细菌可以通过可快速周转的遗传移动元件来获得噬菌体抗性。在帮助我们进一步了解细菌如何获得和失去对噬菌体抗性的同时，该研究也提示我们在长期或反复使用噬菌体疗法的过程中，应当考虑细菌的这种快速获得噬菌体抗性的能力对治疗效果的影响。（@元气少女617(ꈍᴗꈍ)）

Cell：菌群调控抗肿瘤免疫的新机制

Cell[IF:41.582]

① 菌群信号编程肿瘤微环境（TME）中的单核吞噬细胞，缺乏菌群使小鼠TME中促肿瘤巨噬细胞增多、抗肿瘤的单核细胞和树突细胞减少；② 机制上，菌群产生的STING激动剂c-di-AMP能诱导瘤内单核细胞产生IFN-I，从而调控巨噬细胞极化、促进NK细胞与树突细胞互作，增强抗肿瘤免疫；③ 用高纤维饮食调节菌群（增加产c-di-AMP的Akk菌）能触发该机制，增强免疫检查点阻断（ICB）治疗；④ 在黑色素瘤患者中验证了TME免疫特征与ICB应答的关系，移植应答者粪菌能诱导小鼠瘤内IFN-I，重塑TME，改善ICB疗效。

Microbiota triggers STING-type I IFN-dependent monocyte reprogramming of the tumor microenvironment
10-07, doi: 10.1016/j.cell.2021.09.019

【主编评语】肠道菌群可影响抗肿瘤免疫，不少研究表明菌群对T细胞的调控在抗肿瘤免疫中起重要作用，但菌群对肿瘤内的固有免疫组分（比如单核细胞）的影响尚不清楚。Cell最新发表的一项研究揭示了菌群与肿瘤微环境（TME）固有免疫之间的一种因果性机制关联，表明菌群产生的STING激动剂能活化TME中的单核细胞-IFN-I-NK细胞-树突细胞轴，从而增强抗肿瘤免疫。这些发现或可用来改善癌症治疗。（@mildbreeze）

Cell：肠道感染经历如何保护肠神经？

Cell[IF:41.582]

① 肠道的细菌或线虫感染，可让小鼠肠肌层巨噬细胞（MM）获得组织保护表型、上调Arg1，在之后感染其他病原时防止肠神经细胞丢失和肠道运动障碍、维持能量平衡；② 常接触病原的宠物店小鼠也抵抗感染导致的肠神经丢失；③ 细菌诱导的神经保护作用依赖于肠交感神经活化和MM的β2AR信号；④ 线虫引起的保护作用不局限于感染肠段，其诱导Th2应答、促进下游的嗜酸性粒细胞产生IL-4和IL-13，以诱导MM表达Arg1，感染后的骨髓和组织环境维持长效保护。

Enteric pathogens induce tissue tolerance and prevent neuronal loss from subsequent infections
10-29, doi: 10.1016/j.cell.2021.10.004

【主编评语】肠神经系统（ENS）控制着肠道运动等多种肠道生理功能，这些功能可被感染引起的神经病变或神经细胞死亡所破坏。Cell最新发表了洛克菲勒大学Daniel Mucida团队的一项研究，发现肠道的细菌和寄生虫病原体感染，通过不同的免疫途径诱导肠肌层巨噬细胞产生保护表型，从而在之后的感染过程中发挥保护肠神经细胞和肠道生理功能的作用。（@mildbreeze）

Cell：吴皓+朱书团队揭示相分离在肠肝NLRP6炎性小体活化中的作用

Cell[IF:41.582]

① 在体外和细胞内，dsRNA与NLRP6互作形成一种液体样凝聚相（又称“液液相分离”，LLPS）；② NLRP6中的一个多聚赖氨酸区域（K350-354）介导了多价相互作用、LLPS形成和炎性体激活；③ NLRP6 LLPS促进了肝脏（病毒感染）和肠道（病毒感染和稳态）的炎性体活化，提示其在抗微生物免疫中发挥作用；④ 接头蛋白ASC促进dsRNA诱导的NLRP6相分离凝固化，从而促进炎性体活性；⑤ 脂磷壁酸也能诱导NLRP6的LLPS，解旋酶DHX15也能与NLRP6和dsRNA形成凝聚体。

Phase separation drives RNA virus-induced activation of the NLRP6 inflammasome
10-21, doi: 10.1016/j.cell.2021.09.032

【主编评语】NLRP6有诱导炎性小体激活和干扰素生成等功能，在宿主防御中发挥重要作用。哈佛大学医学院吴皓团队与中国科学技术大学朱书团队在Cell发表最新研究，发现双链RNA（dsRNA）等配体可与NLRP6互作，诱导其发生液液相分离（LLPS），进而发挥活化炎性小体、促进肠道和肝脏的抗微生物免疫应答等功能。（@mildbreeze）

Nature子刊：揭示部分IBD患者对治疗不应答的机制

Nature Medicine[IF:53.44]

① 分析3个队列的376名IBD患者的转录组及病理学数据，鉴定出一些共表达基因模块，对应不同的病理学特征（病理型），与患者对治疗的应答相关；② 其中一种病理型的特征为深度溃疡部位的中性粒细胞高度浸润、成纤维细胞活化及上皮细胞丢失；③ 活化的成纤维细胞表现出IL-1R（而非TNF）依赖性的诱导中性粒细胞趋化的特征；④ 在4个独立队列（包含343名IBD患者）中，上述病理型相关的中性粒细胞及成纤维细胞特征在对多种疗法不应答的患者中增加。

IL-1-driven stromal-neutrophil interactions define a subset of patients with inflammatory bowel disease that does not respond to therapies
10-21, doi: 10.1038/s41591-021-01520-5

【主编评语】Nature Medicine上发表的一项最新研究结果，发现在部分IBD患者中，溃疡部位表现出中性粒细胞高度浸润、成纤维细胞活化及上皮细胞丢失等病理学特征，而活化的成纤维细胞以依赖于IL-1R信号的方式诱导中性粒细胞的趋化，上述特征与患者对多种疗法（抗TNF、抗整合素、皮质类固醇等）的不应答相关。该研究结果或有助于IBD的精准医疗，并揭示了阻断IL-1信号以治疗IBD的生物学原理。（@aluba）

Cell子刊：膳食胆固醇如何调节肠道免疫

Immunity[IF:31.745]

① 缺失CH25H的小鼠在免疫或感染后，派尔集合淋巴结中的抗原特异性IgA浆细胞增加；② 25-HC不影响B细胞的抗体类别转换重组，但可抑制浆细胞的分化；③ 25-HC由滤泡树突细胞产生，膳食胆固醇摄入可增加25-HC；④ 25-HC抑制甾醇感知转录因子SREBP2的活化，以调节B细胞的胆固醇合成；⑤ 生发中心B细胞表达SREBP2可诱导浆细胞快速分化，SREBP2缺失抑制浆细胞分化；⑥ 高胆固醇饮食可损伤小鼠针对沙门氏菌感染的IgA应答，而缺失CH25H可增强相应的IgA应答。

The cholesterol metabolite 25-hydroxycholesterol restrains the transcriptional regulator SREBP2 and limits intestinal IgA plasma cell differentiation
10-12, doi: 10.1016/j.immuni.2021.09.004

【主编评语】高胆固醇饮食可改变肠道免疫。来自Immunity上发表的一项最新研究结果，小鼠缺失胆固醇25-羟化酶（CH25H）导致胆固醇代谢产物——25-羟基胆固醇（25-HC）的产生减少，并增加了肠道IgA浆细胞的产生。机制上，膳食胆固醇摄入可增加25-HC，后者可通过抑制转录因子SREBP2的活化，从而抑制浆细胞分化。进一步研究发现，高胆固醇饮食可抑制小鼠对致病菌感染的IgA应答，而缺失CH25H可增强小鼠对致病菌感染的IgA应答。（@aluba）

港中大黄秀娟团队：肠道菌群功能改变与新冠肺炎严重程度相关

Gastroenterology[IF:22.682]

① 采集66名未经肠道菌群干预的新冠肺炎患者治疗与恢复期一个月的，以及70名健康对照的粪便，进行宏基因组分析；② 与对照组相比，患者肠道菌群组成显著改变，对应有益代谢功能改变，短链脂肪酸 (SCFA)和 L-异亮氨酸合成能力受损，尿素产生增多，功能损伤情况与疾病严重程度相关；③ 患者肠道SCFA和L-异亮氨酸合成功能受损持续至恢复后；④ 患者缓解前后粪便中SCFA和L-异亮氨酸浓度显著降低，降低程度与疾病严重程度和机体炎症因子水平负相关。

Prolonged impairment of short-chain fatty acid and L-isoleucine biosynthesis in gut microbiome in patients with COVID-19
10-20, doi: 10.1053/j.gastro.2021.10.013

【主编评语】新型冠状病毒感染导致的严重急性呼吸综合征（COVID-19）不仅仅影响患者的呼吸道，同时会感染和影响包括肠道在内的其他器官。近期已有研究发现，新冠肺炎患者与正常对照相比，肠道菌群发生了显著改变，主要表现为产丁酸盐的有益菌减少，机会致病菌增加。肠道菌群可以通过调控宿主免疫机能以拮抗病毒感染，例如肠道菌群代谢产物络氨酸可以通过调控细胞因子分泌增强肺细胞抗流感病毒的能力。但是，肠道菌群的代谢产物能否具有类似拮抗新冠病毒的能力尚未有研究。因此，深入探索肠道菌群及其代谢物在新冠肺炎发病机制和严重程度中的作用，有助于人们理解肠道微生物群与宿主防御新冠病毒的关系。近期香港中文大学黄秀娟团队在Gastroenterology上发表了他们关于新冠肺炎肠道菌群变化的最新的工作，通过宏基因组分析发现，新冠肺炎患者肠道菌群显著改变，导致产短链脂肪酸（SCFA）和L-异亮氨酸合成能力受损。该研究详细描述了肠道菌群功能改变以及菌群纵向动力学与疾病严重程度和免疫反应的关系，为新冠肺炎与肠道菌群变化的关系提供了重要的证据。（@Zhonghua）

肠菌通过外膜囊泡向肠道和肠外的宿主细胞“发快递”

Journal of Extracellular Vesicles[IF:25.841]

① 设计表达Cre重组酶的大肠杆菌，将其引入荧光报告小鼠体内，利用Cre-LoxP系统来报告细菌外膜囊泡（OMV）在体内转移到宿主细胞中的情况；② 用这些大肠杆菌定植小鼠肠道，发现Cre重组酶诱导的荧光报告基因在肠上皮的多种细胞中表达，包括肠干细胞和粘膜免疫细胞（如巨噬细胞）；③ 还诱导了广泛的肠外组织中的报告基因表达，包括心脏、肝脏、肾脏、脾脏和大脑；④ 因此，细菌OMV可作为生物穿梭系统，向宿主细胞转移功能性生物分子。

Visualizing transfer of microbial biomolecules by outer membrane vesicles in microbe-host-communication in vivo
10-19, doi: 10.1002/jev2.12159

【主编评语】肠道菌群对宿主的影响不仅限于肠道内，也涉及肝脏和大脑等远端器官。细菌释放的细胞外囊泡（EV）或外膜囊泡（OMV）可作为生物穿梭系统，实现细菌与宿主的相互作用。然而，通过OMV将功能性生物分子从肠道菌群转移到单个宿主细胞的体内生理学相关证据还很少。Journal of Extracellular Vesicles近期发表的研究利用Cre-LoxP系统，为细菌通过OMV向宿主肠道和肠外细胞传递生物大分子的过程提供了新证据。（@mildbreeze）

找出FMT改善结肠炎的关键肠菌

Gastroenterology[IF:22.682]

① 在临床粪菌移植（FMT）干预有效的溃疡性结肠炎（UC）受试者中，通过宏基因组分析确定了一组核心的供体来源的可转移细菌，并成功预测了一项独立FMT治疗UC试验中的免疫应答结果；② IgA-seq鉴定表明，供体来源的Odoribacter splanchnicus（Os）是与FMT临床反应相关的免疫反应性细菌；③ Os能诱导小鼠结肠调节性T细胞分化，并抑制DSS引起的结肠炎；④ Os可促进IL-10的分泌，抑制T细胞炎症和结肠炎；⑤ Os产生的SCFAs能预防小鼠结肠炎。

Transferable IgA-coated Odoribacter splanchnicus in Responders to Fecal Microbiota Transplantation for Ulcerative Colitis Limits Colonic Inflammation
10-01, doi: 10.1053/j.gastro.2021.09.061

【主编评语】一些随机对照试验表明FMT治疗UC有效，但仍需要进一步确定发挥作用的微生物群及其免疫影响，以便开发更有效的基于微生物群的UC治疗方法。Gastroenterology发表的研究成果，通过对FMT供体和受体粪便样本（干预前和干预后）进行宏基因组分析，分类和测序IgA包被的细菌(IgA-seq)来确定免疫反应的菌群，找到了FMT中发挥关键作用的细菌Odoribacter splanchnicus。通过小鼠实验，进一步揭示，O. splanchnicus作为关键菌，通过代谢产丁酸、促进Treg细胞分化、诱导IL-10的分泌抑制小鼠结肠炎症。本研究结果或可用于改善FMT，提高微生物治疗UC的疗效。（@nana）

周学东+黄灿华：ANGPTL4促进具核梭杆菌在肿瘤内的定植

Cancer Research[IF:12.701]

① 具核梭杆菌感染导致ANGPTL4的表达上升；② 体内和体外实验显示，上调的ANGPTL4促进结直肠癌（CRC）细胞的糖摄取和糖酵解，这对于具核梭杆菌的定植是必需的；③ 具核梭杆菌感染的CRC细胞和病人肿瘤样本中都观察到H3K27乙酰化的整体增加，进而导致ANGPTL4的转录上调；④ 具核梭杆菌诱导肿瘤细胞发生代谢重编程，这对于其在CRC肿瘤内的富集和持续存在是必需的，或提供了干预具核梭杆菌相关CRC的潜在靶点。

ANGPTL4-mediated promotion of glycolysis facilitates the colonization of Fusobacterium nucleatum in colorectal cancer
10-13, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-21-2273

【主编评语】具核梭杆菌促进结直肠癌（CRC）的进展、转移和化疗抗药性，但其如何在CRC肿瘤内定植尚不清楚。四川大学华西口腔医院周学东、四川大学华西基础医学与法医学院黄灿华与团队在Cancer Research上发表文章，发现具核梭杆菌感染上调ANGPTL4，ANGPTL4促进CRC细胞的糖摄取和糖酵解，进而调控具核梭杆菌的定植。提示我们可将该轴作为联合抑制具核梭杆菌和癌症进展的靶点。（@章台柳）

王萌团队Nature子刊：宿主和菌群代谢物影响衰老和长寿（综述）

Nature Chemical Biology[IF:15.04]

① 宿主和菌群的代谢物通过多种机制影响宿主的衰老和寿命；② 包括不饱和脂肪酸、N-酰基乙醇胺和支链氨基酸等宿主代谢物，以及细菌特有代谢物（SCFA、胞外多糖）、宿主和细菌共有代谢物（如多胺）、细菌修饰的宿主衍生分子（如次级胆汁酸）；③ 比较代谢组学、化学蛋白质组学和代谢物体内成像技术（生物传感器、SRS显微镜），使生物活性代谢物的识别、时空动态可视化和调控机制研究成为可能，有助于开发对抗衰老相关疾病的新药和营养策略。

Host and microbiota metabolic signals in aging and longevity
09-22, doi: 10.1038/s41589-021-00837-z

【主编评语】美国贝勒医学院王萌团队近期在Nature Chemical Biology发表综述，阐述了宿主及菌群代谢产物促进长寿的分子机制的最新研究进展，并总结介绍了相关的前沿研究技术，干货很多，值得专业人士参考学习。（@mildbreeze）

Cell子刊：饮食限制-长寿与健康的讨论（综述）

Cell Metabolism[IF:27.287]

① 饮食限制（DR）被视为最佳延长寿命和健康的非遗传手段，但长寿未必等同于健康老去，背后调节机制尚不清晰；② DR相关分子机制可归纳为：营养元素感知如AMPK信号通路、DR应答调节如代谢重组和下游效应调节如自噬等；③ 基于个体差异和组织特异性，DR调节衰老的检测可综合死亡率曲线、基因型变量、性别二态性和生理病理状态（如是否患癌）等；④ 基于三大标准，未来精准营养科学可通过生物标志物筛选结合系统生物学方法指导个体DR并预测结果。

Evaluating the beneficial effects of dietary restrictions: A framework for precision nutrigeroscience
09-22, doi: 10.1016/j.cmet.2021.08.018

【主编评语】Cell metabolism近日发表的一篇长综述，以饮食限制（DR）影响衰老与健康的机制为出发点，讨论了精准营养科学的方方面面。并提出一个囊括了个体评价、系统生物学和人工智能算法加大数据分析的发展趋势和框架。（@solo）

丙酸盐的潜在降胆固醇、抗动脉粥样硬化特性

European Heart Journal[IF:29.983]

① 丙酸盐（PA）处理可减轻高脂饮食诱导ApoE-/-小鼠的动脉粥状硬化表型、高胆固醇血症，作用独立于肠道菌群；② PA增加肠内调节性T细胞（Treg）及IL-10水平，抑制肠上皮细胞表达重要胆固醇转运蛋白Npc1l1，从而降低血液胆固醇水平；③ 阻断IL-10受体信号传导则可以逆转PA的治疗作用，增加血液内胆固醇含量及动脉粥状硬化病变区域；④ 随机双盲人体对照试验显示，8周PA口服补充（500mg x 2/天）显著降低患者血液低密度脂蛋白、胆固醇水平。

Propionate attenuates atherosclerosis by immune-dependent regulation of intestinal cholesterol metabolism
10-01, doi: 10.1093/eurheartj/ehab644

【主编评语】European Heart Journal近日发表文章，通过高脂饮食诱导ApoE-/-小鼠动脉粥状硬化模型、类器官培养和临床试验，揭示一个全新的短链脂肪酸通过免疫调节通路，间接控制个体胆固醇代谢平衡的机制，提供防治动脉粥样硬化心血管疾病的新靶点和手段。（@solo）

Nature子刊：肠上皮细胞代谢改变调控T细胞介导的免疫病理

Nature Immunology[IF:25.606]

① 造血干细胞移植(HCT)使小鼠肠上皮细胞(IEC)线粒体呼吸改变，尤其表现为琥珀酸水平升高；② 琥珀酸的增加并非来自葡萄糖和谷氨酰胺回补或β -氧化的增加，而是由于IEC中琥珀酸脱氢酶A(SDHA)蛋白水平降低；③ SDHA在T细胞介导的结肠炎中减少，进而影响IEC功能，调节结肠炎严重程度；④ 在IEC中，SDHA的降低需要与T细胞直接接触，而不是通过炎症细胞因子等可溶性介质；⑤ 胃肠移植物抗宿主病(GI-GVHD)患者的结肠活检样本中，SDHA的表达显著降低。

Mitochondrial complex II in intestinal epithelial cells regulates T cell-mediated immunopathology
10-22, doi: 10.1038/s41590-021-01048-3

【主编评语】T细胞对肠上皮细胞（IEC）的损伤导致移植物抗宿主病（GVHD）、炎症性肠病和免疫检查点阻断介导的结肠炎。Nature Immunology近期发表的文章，发现T细胞介导的结肠炎模型中，IEC细胞的氧化磷酸化被破坏，琥珀酸水平增加。机制上，SDHA是线粒体复合物II的一个组成部分，而IEC内在的琥珀酸脱氢酶A（SDHA）被破坏进而导致代谢改变。（@章台柳）

感谢本期日报的创作者：Jack Chen，阿当，aluba，Dr.Smile，DMG-Quasimodo，mildbreeze，元气少女617(ꈍᴗꈍ)，拍了花宝贝，nana，章台柳，Johnson，耿六一

点击阅读过去10天的日报：

点击阅读原文，查看更多热心肠日报的内容