刘星吟等GUT：迄今最大规模自闭症肠菌发育规律分析 | 热心肠日报

今天是第2040期日报。

刘星吟+王益超+曹爱华等GUT：揭示自闭症大队列肠菌发育规律

Gut[IF:23.059]

① 纳入773名自闭症（ASD）和429名神经正常发育（NT）儿童，用16S测序分析不同年龄段的肠道菌群变化；② 与NT儿童相比，ASD患儿的肠道菌群发育逐渐偏离正常轨道：α多样性持续较低、早期菌群持续不稳定不成熟、常见菌属检出率较低（提示其定植有困难）、3岁前的细菌间关系明显改变、20个OTU丰度和325个菌群代谢功能改变，且变化模式具有年龄依赖性；③ 多个OTU、菌群功能及细菌关系的变化，与行为、睡眠和胃肠症状严重程度相关；④ 结合韦荣球菌属和肠杆菌科及17个细菌代谢功能建立诊断模型，可有效区分ASD和NT儿童。

Deviated and early unsustainable stunted development of gut microbiota in children with autism spectrum disorder
12-20, doi: 10.1136/gutjnl-2021-325115

【主编评语】很多研究表明自闭症谱系障碍（ASD）与肠道菌群有密切关系，然而，这些研究存在样本量小以及采样年龄段单一的限制性。ASD儿童肠道菌群发育的动态特征及其与临床症状之间的关联仍待揭示。Gut最新发表了南京医科大学刘星吟、湖南省妇幼保健院王益超、山东大学齐鲁医院曹爱华等人的工作，报道了目前全球最大样本分析的自闭症儿童肠道菌群发育特征。该研究在我国的多地域大型队列中（包含1202名ASD儿童和对照儿童，及20名健康成人），从菌群的组成、多样性、成熟、菌群内的微生物关系、特定细菌类群和菌群代谢功能等层面，揭示了ASD患儿不同年龄阶段（从约1岁至青春期）的肠道菌群发展变化特征，以及个体间因素的影响，并建立了基于菌群的跨年龄/地域的ASD诊断模型，在3-6岁儿童中的表现尤其优异。这项工作突出了“年龄”这一因素在研究ASD肠道菌群中的重要性，为肠道菌群如何参与ASD发病机理提供了重要线索。我们特别附上专家点评，以飨读者。（@mildbreeze）

【专家点评】

ASD是一类由遗传和环境因素共同作用所引发的神经发育疾病，主要临床表现为兴趣狭窄和社交障碍。近年来，越来越多的临床研究表明ASD患儿中存在肠道菌群异常。这些临床研究由于样本数量的限制，不能有效的解析不同发育阶段的ASD患儿和健康个体的肠道菌群的具体差异。此外，ASD患者通常在3岁前就有明显的临床表现，而这个时期也正是肠道菌群出现直至成熟的关键时期。在此期间，ASD患儿的肠道菌群有何种动态发育特征在很大程度上仍然是未知的。

南京医科大学刘星吟教授与湖南省妇幼保健院团队在GUT合作发表了ASD患儿肠道菌群发育特征的研究成果。他们基于大量的不同年龄和不同地域的临床样本，揭示了不同年龄阶段ASD患儿肠道菌群的发育特点，为我们理解疾病状态下肠道菌群的动态发育特征提供了一个崭新视角。此外，该研究根据ASD患儿肠道菌群的发育特点构建的基于肠道菌群的ASD诊断模型，在不同年龄和不同地域中均显示了很好的诊断效果，为ASD的预防、诊断和治疗提供了一种强有力的工具。该研究对于我们深入理解肠道菌群与自闭症的关系提供了数据基础，具有重要的研究意义。

点评人（赵方庆 @中国科学院北京生命科学研究院）

肠道菌群的神经毒性代谢物，或加剧多发性硬化

Brain[IF:13.501]

① 将大鼠神经元暴露于复发缓解型多发性硬化患者治疗前后的脑脊液（CSF）样本中，评估神经毒性，并对血浆和CSF进行代谢组学分析；② 鉴定出多个细菌来源的苯酚和吲哚类代谢物（硫酸对甲酚、硫酸吲哚酚、N-苯乙酰谷氨酰胺）有潜在神经毒性，且随治疗减少；③ 机制上，这些代谢物损害神经元发放频率、诱导轴突损伤，其神经毒性作用与线粒体功能障碍和氧化应激无关；④ 在患者中，这些细菌代谢物水平与脑量指标成反比、与神经丝轻链（神经退行性变标志物）相关。

Bacterial neurotoxic metabolites in multiple sclerosis cerebrospinal fluid and plasma
12-11, doi: 10.1093/brain/awab320

【主编评语】肠道菌群与大脑的"对话"可影响大脑健康。此前有研究发现，用富马酸二甲酯（DMF）治疗复发缓解型多发性硬化（RRMS）的效果可能与肠道菌群的变化有关。Brain近期发表的研究，分析了DMF治疗前后RRMS患者的样本和临床数据，从患者血液和脑脊液中鉴定出源自肠道细菌的神经毒性代谢物，并揭示了其作用机制。（@mildbreeze）

菌群或参与渐冻症疾病进程

Gut Microbes[IF:10.245]

① 用人源SOD1G93A转基因小鼠研究ALS进程与肠神经肌肉系统和菌群的关系；② 转基因小鼠在ALS发病前（2月龄）已出现肠传输减慢、平衡力和四肢肌力减弱、肠神经胶质和肠平滑肌标志物表达改变，与肠道及脊髓神经元中致病性SOD1突变蛋白的聚集显著相关；③ 在结肠类器官中，转基因小鼠的粪便可增强SOD1突变的聚集；④ 转基因小鼠的菌群发生变化，且菌群失调发生在蛋白聚集及肠神经肌肉功能障碍前；⑤ 丁酸盐/抗生素处理可改善疾病表型及菌群失调。

Aberrant enteric neuromuscular system and dysbiosis in amyotrophic lateral sclerosis
11-23, doi: 10.1080/19490976.2021.1996848

【主编评语】肌萎缩侧索硬化（ALS），又称“渐冻症”，是以运动神经元逐渐死亡和肌肉萎缩为特征的神经肌肉疾病。美国伊利诺伊大学芝加哥分校孙俊团队，近期在Gut Microbes上发表研究工作，以人源SOD1G93A（家族性ALS中的基因突变）转基因小鼠为模型，揭示了在ALS的病理性SOD1聚集和疾病进展过程中，肠道运动、肠神经系统和菌群的变化以及之间的关系。值得注意的是，在肠神经肌肉系统障碍发生前，转基因小鼠的肠道菌群已经出现特征性的改变，暗示了菌群变化对ALS疾病进程的贡献，也提示菌群标志物或能用于ALS早期诊断，而靶向肠道菌群的干预方法（如本研究中使用的丁酸盐和抗生素）或是改善ALS的新思路。（@mildbreeze）

方鑫+陈廷涛：头孢曲松钠调节菌群及炎症以缓解小鼠帕金森病

Oxidative Medicine and Cellular Longevity[IF:6.543]

① 使用MPTP诱导小鼠的帕金森病 (PD) ，头孢曲松钠可缓解PD小鼠的行为及神经病理改变；② 头孢曲松钠可降低PD小鼠脑部的神经炎症相关的TLR4、MyD88和NF-κB表达，并下调星形神经胶质细胞及小神经胶质细胞的标志物表达；③ 头孢曲松钠降低了肠道致病菌——变形杆菌属的丰度，增加了益生菌——Akkermansia菌属的丰度；④ 头孢曲松钠增加肠屏障完整性（促进紧密连接蛋白ZO-1和occludin表达），降低血清促炎因子（IL-1β、IL-6 和TNF-α）的浓度。

Neuroprotective Effect of Ceftriaxone on MPTP-Induced Parkinson’s Disease Mouse Model by Regulating Inflammation and Intestinal Microbiota
12-13, doi: 10.1155/2021/9424582

【主编评语】南昌大学第一附属医院的方鑫团队与南昌大学的陈廷涛团队在Oxidative Medicine and Cellular Longevity上发表的一项最新研究结果，发现在MPTP诱导的帕金森病小鼠模型中，头孢曲松钠可能通过调节肠道菌群组成、增强肠道屏障功能、降低全身及神经炎症，从而缓解行为及神经病理表现。（@aluba）

JAMA：1.8万人RCT揭示补充鱼油能否预防抑郁症

JAMA[IF:56.272]

① 分析VITAL-DEP研究中的18353名≥50岁受试者，基线时没有抑郁症和临床相关抑郁症状，随机分2组，每天补充鱼油（1克/天）或安慰剂；② 90.3%的受试者完成试验，中位干预时长5.3年；③ 干预期间，鱼油组的抑郁症或临床相关抑郁症状的风险显著高于安慰剂组（HR 1.13），但基于患者健康问卷抑郁量表的情绪评分在两组间无显著差异；④ 不良事件在两组间无显著差异；⑤ 该结果不支持用ω-3补充剂预防抑郁症。

Effect of Long-term Supplementation With Marine Omega-3 Fatty Acids vs Placebo on Risk of Depression or Clinically Relevant Depressive Symptoms and on Change in Mood Scores: A Randomized Clinical Trial
12-21, doi: 10.1001/jama.2021.21187

【主编评语】海洋ω-3脂肪酸补充剂被用于治疗抑郁症，但是其在一般人群中是否有预防抑郁症的作用尚不清楚。JAMA最新发表了基于VITAL随机对照试验的VITAL-DEP研究结果，对1.8万余名受试者进行5年的补充剂干预，结果表明每天补充鱼油并不能预防抑郁症。（@mildbreeze）

Nature Reviews：肠神经元的多样性、发育和免疫调节（2021年度回顾）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:46.802]

① 单细胞转录组和组化分析揭示了小鼠的12种肠肌层神经元类型，提出多样逐步分化原则：ENS祖细胞先产生2个神经分支再逐步分化出不同神经元类型；② 人肠道单细胞的时空转录图谱描述了ENS的发育，及胎儿、儿童和成人的非ENS细胞；③ 肠神经元通过分泌IL-6调节Treg数量和表型，微生物可调节ENS结构和活动，提示ENS、免疫和微生物三方互作参与调节肠道耐受；④ 转录组学和神经免疫学促进了对ENS的认知，控制或再生特定肠神经元或能防治胃肠疾病。

Diversity, development and immunoregulation of enteric neurons
11-12, doi: 10.1038/s41575-021-00553-y

【主编评语】Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology近期发表的年度回顾文章，回顾了2021年肠神经系统（ENS）领域的几项重要研究进展，特别关注了单细胞转录组学的应用，以及ENS、免疫和菌群之间的互作。（@mildbreeze）

肠易激综合征如何“男女有别”？

Journal of Clinical Investigation[IF:14.808]

① 纳入208名IBS患者及28名健康对照，发现IBS患者血液中游离睾酮水平低于健康对照组，且IBS症状严重程度和游离睾酮水平呈负相关；② 小鼠睾丸切除组（ORCH）的胃肠转运时间比假手术组慢40%，补充雄激素后胃肠道转运能力恢复；③ ORCH小鼠的结肠运动减弱，但胃排空、小肠转运及肠道平滑肌功能没有变化；④ 肠道神经元在小鼠青春期后表达雄激素受体（AR），敲除肠神经元AR可延迟成年小鼠的肠道转运；⑤ 在人体肠道神经元也检测到AR，可能与IBS有关。

Diminished androgen levels are linked to irritable bowel syndrome and cause bowel dysfunction in mice
11-30, doi: 10.1172/JCI150789

【主编评语】包括肠易激综合征（IBS）在内的功能性胃肠疾病，在发病率、症状和治疗反应方面存在显著的性别差异。雄激素是一种类固醇激素，在男性体内的含量远远高于女性，可能与这些差异有关。发表在Journal of Clinical Investigation上的一项研究发现，游离睾酮水平与IBS症状的严重程度呈负相关，且通过小鼠实验表明，雄激素通过肠道神经元上的雄激素受体（AR）影响小鼠的结肠运动能力。该研究确定了性腺雄激素在肠功能神经调节中的作用，并将雄激素水平的改变与常见的消化系统疾病联系起来。（@EADGBE）

在低FODMAP饮食的基础上添加膳食纤维，无法进一步改善IBS症状

Clinical Gastroenterology and Hepatology[IF:11.382]

① 纳入26名IBS患者进行随机交叉双盲对照试验，分别摄入纤维含量不同（对照23g/d、添加甘蔗渣33g/d、甘蔗渣+抗性淀粉45g/d）的低FODMAP饮食，每种饮食持续14天；② 各组的IBS严重程度评分均显著降低，且症状缓解率无显著差异（对照组57%、甘蔗渣组67%、甘蔗渣+抗性淀粉组48%）；③ 添加纤维组的粪便排出量显著增加，而甘蔗渣组的粪便低含水量和结肠转运缓慢得到缓解。

Supplementing dietary fibres with a low FODMAP diet in irritable bowel syndrome: a randomized controlled crossover trial
12-17, doi: 10.1016/j.cgh.2021.12.016

【主编评语】低FODMAP饮食可能导致膳食纤维摄入不足。Clinical Gastroenterology and Hepatology上发表的一项随机对照交叉试验结果，在26名IBS患者中发现，在低FODMAP饮食的基础上添加膳食纤维的摄入，并未能进一步改善IBS症状。（@aluba）

Cell子刊：分析近17万人数据，14个基因位点或影响大便频率和IBS

Cell Genomics[IF:N/A]

① 纳入167,875名欧洲人，进行大便频率的全基因组关联研究（GWAS）的荟萃分析；② 确定了14个与大便频率相关的基因位点；③ 基因组和通路分析发现，这些基因主要富集在神经递质/神经肽信号通路中，并主要在控制蠕动的肠道运动神经元中表达；④ 全表型组关联研究（PheWAS）确定了这些基因与运动障碍综合征的多重关联，药物治疗不影响这些关联；⑤ 大便频率的遗传结构与肠易激综合征（IBS）相关，多基因评分可预测IBS的风险。

GWAS of stool frequency provides insights into gastrointestinal motility and irritable bowel syndrome
12-08, doi: 10.1016/j.xgen.2021.100069

【主编评语】肠道运动障碍与便秘、腹泻和功能性胃肠道疾病如肠易激综合征（IBS）有关，Cell Genomics近期发表的一项研究，分析了近17万欧洲人的数据，鉴定出与大便频率相关的14基因位点，并对这些基因进行了进一步分析，并建立了可用于预测IBS风险的多基因评分。（@mildbreeze）

感谢本期日报的创作者：DMG-Quasimodo，mildbreeze，DAYTOY，九卿臣，Dr.Smile，拍了花宝贝

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