段屹等NC论"喝酒伤肝"新机制：肝失防，菌张狂！| 热心肠日报

今天是第2030期日报。

段屹等Nature子刊：酒精伤肝新机制——抑制肝脏清除移位肠菌

Nature Communications[IF:14.919]

① 在酒精性肝炎患者的肝脏组织中，巨噬细胞组成比例变化导致CRIg的表达显著降低；② 相比于野生型小鼠，缺失CRIg的小鼠可发展出更加严重的酒精性肝病，而同时缺失CRIg及TLR2的小鼠，其酒精性肝病严重程度与野生型小鼠类似；③ 缺失CRIg的小鼠清除从肠道易位至肝脏的革兰氏阳性菌（如粪肠球菌）的能力显著弱于野生型小鼠；④ 可溶性CRIg胞外域的Fc融合蛋白可直接结合游离的粪肠球菌，在小鼠的酒精性肝病中起保护作用。

CRIg on liver macrophages clears pathobionts and protects against alcoholic liver disease
12-09, doi: 10.1038/s41467-021-27385-3

【主编评语】肝脏巨噬细胞上表达的免疫球蛋白超家族补体受体（CRIg）可结合补体C3b或革兰氏阳性菌，从而介导吞噬作用。加州大学圣迭戈分校段屹作为共同第一作者近期在Nature Communications发表研究，发现酒精性肝炎患者的肝脏巨噬细胞组成发生改变，库佛氏细胞比例降低使得CRIg表达下调，并进一步在小鼠模型中证实，CRIg缺陷可削弱肝脏对来自肠道的致病共生菌的清除能力，从而促进酒精性肝病进展。酒精可直接损伤肝细胞，也会破坏肠黏膜屏障使“肠菌入肝”，此研究则提出了酒精伤肝的又一新机制：破坏肝脏免疫，抑制病原菌清除，从而加剧炎症和损伤。（@aluba）

上交医学院：不胖也得脂肪肝，一种肠菌或是关键

CMGH Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology[IF:9.225]

① 纳入25例健康人和29例NAFLD患者分析粪便菌群，发现埃希菌-志贺氏菌属在非肥胖NAFLD患者中增多，且与NAFLD严重程度相关；② 在大鼠模型中，持续补充费格森埃希菌（Ef）能扰乱肠道菌群，并诱导非肥胖NAFLD和NASH；③ Ef通过抑制肝脏脂质β氧化和增强脂质从头合成，扰乱宿主的肝脂代谢；④ 机制上，Ef衍生的一种msRNA（miRNA大小的小RNA）能下调宿主肝脏的PPARα表达，从而促进肝脂积累。

Escherichia fergusonii promotes nonobese nonalcoholic fatty liver disease by interfering with host hepatic lipid metabolism through its own msRNA 23487
12-09, doi: 10.1016/j.jcmgh.2021.12.003

【主编评语】肥胖和代谢异常患者的非酒精性脂肪肝病（NAFLD）与肠道菌群异常存在密切关联，但菌群在非肥胖的NAFLD中的作用尚不明确。Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology近期发表了上海交通大学医学院范建高和Lu Jiang作为共同通讯作者的研究，探索了非肥胖的NAFLD患者的肠道菌群特征，揭示了弗格森埃希氏菌在非肥胖NAFLD发病中的潜在致病作用和机制，为这种疾病提供了新的预测标志物和治疗思路。（@mildbreeze）

NAFLD患者的肠道真菌变化

Journal of Hepatology[IF:25.083]

① 纳入78例NAFLD、16例对照和73例酒精使用障碍（AUD），分析粪便真菌；② 严重NAFLD与真菌组改变相关，尤其是非肥胖患者，毛霉菌属物种/酿酒酵母的对数比在NASH和F2-F4纤维化患者中升高，白色念珠菌/酿酒酵母的对数比在非肥胖NASH患者中升高；③ 真菌的变化与病因有关，NAFLD与AUD的晚期纤维化患者有不同的真菌特征；④ 晚期纤维化NAFLD患者的血浆抗白色念珠菌IgG升高；⑤ 在移植NASH患者粪便的小鼠中，抗真菌治疗可抵抗西式饮食诱导的脂肪肝炎。

The fecal mycobiome in non-alcoholic fatty liver disease
12-09, doi: 10.1016/j.jhep.2021.11.029

【主编评语】非酒精性脂肪肝病（NAFLD）是最常见的慢性肝病之一，与肠道菌群有关。此前研究多集中在细菌方面，而肠道真菌与NAFLD的关系尚待深入探索。Journal of Hepatology发表的一项最新研究分析了NALFD患者的肠道真菌组成特征，表明疾病严重者（特别是非肥胖患者）存在特定的真菌组成变化，且对白色念珠菌的系统免疫反应增加，并通过人源化小鼠模型证实了真菌在西式饮食诱导的脂肪肝炎中的作用，提示靶向肠道真菌的策略或能用于改善NAFLD。（@mildbreeze）

南京大学：降压药氨氯地平或可调菌群、缓解脂肪肝

British Journal of Pharmacology[IF:8.739]

① 苯磺酸氨氯地平（AB）及门冬氨酸氨氯地平（AA）均可降低非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）+高血压小鼠的血压，同时可减少肝脏损伤及肝脏脂肪变性，并改善脂代谢，降低脂肪生成基因的表达；② AB及AA可通过调节脂肪酸代谢，从而改善NAFLD和高血压，但不影响氧化和内质网应激；③ AB及AA可恢复NAFLD+高血压小鼠的肠道屏障完整性，增强抗菌肽表达，并调节肠道菌群组成及功能，上调牛磺酸及亚牛磺酸代谢相关基因的丰度。

Amlodipine, an anti-hypertensive drug, alleviates non-alcoholic fatty liver disease by modulating gut microbiota
12-03, doi: 10.1111/bph.15768

【主编评语】南京大学的王丽蕊团队在British Journal of Pharmacology上发表的一项最新研究，发现在非酒精性脂肪性肝病+高血压小鼠模型中，氨氯地平（一种常用的降压药）可通过调节肠道菌群组成及功能、改善肠道屏障功能、增强肠道抗菌防御、调节脂肪酸代谢，从而降低血压，并改善肝脏损伤及肝脏脂肪变性。（@aluba）

胆汁淤积性和脂肪性肝病的治疗新靶点（综述）

Gut[IF:23.059]

① 胆汁淤积性肝病和非酒精性脂肪肝病有一些共同的病生理机制，如代谢损害、细胞应激/死亡、炎症、纤维化，以及遗传因素、胆汁酸（BA）信号和肠道菌群失调等；② 调控代谢、炎症和纤维化的核受体的药物配体是研究热点，如FXR激动剂、PPARα/γ/δ激动剂和THR-β1的肝脏特异性配体等；③ FGF19模拟物、norUDCA和靶向BA肝肠循环的药物，可调节BA信号；④ 炎症和纤维化也可直接作为治疗靶点；⑤ 协同靶向多种机制的联合疗法或是未来方向。

Novel therapeutic targets for cholestatic and fatty liver disease
10-06, doi: 10.1136/gutjnl-2021-324305

【主编评语】尽管胆汁淤积性肝病和非酒精性脂肪肝病的病因并不相同，但其病生理机制上有一些共同之处，可作为新的治疗靶点。Gut近期发表的综述文章对此进行了总结，推荐专业人士关注。（@mildbreeze）

国内团队：空气污染可能增加脂肪肝病风险

Journal of Hepatology[IF:25.083]

① 本横断面研究包括来自我国西南部的90,086名30-79岁的中国参与者（女性占60.3%），代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）总体患病率为20%；② PM1、PM2.5、PM10和NO2这4种空气污染物暴露水平的增加与MAFLD患病风险的增加显著相关，它们每增加10 μg/m3，MAFLD风险分别增加13%，29％，11%和15%；③ 进一步的分层分析显示，男性、饮酒、有吸烟史、高脂饮食以及中心型肥胖的人群比其他人在MAFLD方面遭受更严重的空气污染相关不良影响。

Exposure to air pollution is associated with an increased risk of metabolic dysfunction-associated fatty liver disease
12-06, doi: 10.1016/j.jhep.2021.10.016

【主编评语】越来越多的动物研究表明，环境空气污染增加代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）风险，但缺乏相应的流行病学证据。近期华西公共卫生学院（华西第四医院）赵星副教授、重庆疾病预防控制中心丁贤斌主任医师、华西医院消化内科/消化疾病研究室童欢副教授作为共同通讯作者在Journal of Hepatology发表的一项研究表明长期暴露于环境空气污染可能会增加MAFLD的风险，特别是在男性、吸烟、酗酒、高脂饮食和中心肥胖人群中。（@临床营养Dr.Chen）

Cell子刊：拟杆菌，肠道感染中的双刃剑？（评论）

Trends in Microbiology[IF:17.079]

① 拟杆菌属细菌（Bacteroides spp.）与肠黏膜相互影响：宿主黏膜为其提供厌氧环境并分泌免疫球蛋白消除其促炎性质，拟杆菌定植可调节宿主肠道微环境；② 拟杆菌在肠道感染中发挥双重作用：直接或间接增强定植抗性、抵御感染，反之产生羧酸等代谢物质损害宿主健康；③ 体内转录组学应用于剖析不同生态位拟杆菌与宿主和病原体的相互作用；④ 相同生态位的拟杆菌生理状态也可能不同，单细胞转录组深度解析拟杆菌与病原体和宿主互作。

The ambivalent role of Bacteroides in enteric infections
12-07, doi: 10.1016/j.tim.2021.11.009

【主编评语】拟杆菌属（Bacteroides spp.）是最常见的用于共定植模型的细菌。也多见于悉生动物模型。但也有证据表明，拟杆菌属或可与病菌互养，不利于感染抑制。Trends in Microbiology最新发表的观点对此进行了探讨，特别是不同的RNA-seq方法对Bacteroides spp.是好是坏，提供了不同层面的分析。（@solo）

Nature子刊：定量揭示人肠道菌群的变化性——对临床研究有何影响？

Nature Communications[IF:14.919]

① 纳入20名女性进行6周粪便采样，定量分析每天的肠道菌群组成；② 多数主要菌属呈现围绕其平衡丰度的波动性变化，78%的菌属的绝对丰度变异性在个体内大于个体间，均匀性等多样性指标也明显波动，相对丰度的变异性则弱一些；③ 粪便水分和饮食（较小程度上）是显著影响菌群变异性的宿主协变量，而月经周期不是；④ 与其他肠型相比，Bact2肠型有较高的个体间和个体内菌群变异性；⑤ 采用重复测量或对菌群整体分析的方法，或能改善诊断和靶标发现。

Temporal variability in quantitative human gut microbiome profiles and implications for clinical research
11-18, doi: 10.1038/s41467-021-27098-7

【主编评语】人肠道菌群不仅具有个体间差异，在同一个体内也呈现随时间的动态变化。Nature Communications近期发表研究，对20名比利时健康女性进行为期6周的密集式粪便采样，对共713个样本进行定量分析，在菌属水平上揭示了个体内和个体间的肠道细菌绝对丰度和相对丰度的变化性，还从菌群整体（肠型）的角度进行了分析，并探索了与菌群组成变异性相关的宿主协变量。鉴于菌群的这种波动性变化，该研究强调了多次采样对基于微生物组的靶标鉴定和诊断筛查的重要性。（@mildbreeze）

抗生素如何影响危重疾病中的肠道菌群

Gut Microbes[IF:10.245]

① 纳入63名危重病患者49名接受抗生素治疗（ICU+组）+14名未接受（ICU-组）及12名健康对照，采集2180个肠道菌群样本；② 菌群功能分析显示，ICU+组可能面临严重的感染风险；③ 抗生素治疗降低了ICU+组产生短链脂肪酸（SCFA）和胆酸（BAs）的有益菌丰度，增加了肺炎克雷伯菌等病原菌的丰度；④ MetaCyc通路分析和代谢组学数据显示，ICU+组SCFA和BAs丰度显著降低；⑤ ICU+富集菌动物双歧杆菌和卷曲乳杆菌喂养线虫，显著影响宿主活力和发育稳态。

An integrative understanding of the large metabolic shifts induced by antibiotics in critical illness
11-18, doi: 10.1080/19490976.2021.1993598

【主编评语】Gut microbes最新发表文章，揭示接受抗生素治疗的危重病患者（ICU）肠道菌群呈易感染表型，且菌群功能改变与宿主免疫代谢相关。（@solo）

感谢本期日报的创作者：aluba，mildbreeze，耿六一，Aurora Zhang，临床营养Dr.Chen，圆滑的铁勺，湖人总冠军，徐硕

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