今日Cell：肠道"好"T细胞如何变"坏"而促脑炎 | 热心肠日报

今天是第2022期日报。

Cell：维持肠道稳态的Th17如何“摇身一变”促脑炎？

Cell[IF:41.582]

① 分析小鼠在稳态下和中枢神经系统（CNS）自身免疫炎症EAE期间多个组织的Th17细胞的异质性、可塑性和迁移情况；② Th17细胞呈现组织特异性特征和组织内异质性；③ 在EAE小鼠脾脏中鉴定出2类Th17细胞，分别是稳态相关的SLAMF6+干细胞样Th17（广泛存在于不同组织中，在肠道中受菌群维持）和可特异性迁移至CNS的致脑炎CXCR6+ Th17；④ 肠道的TCF1+ SLAMF6+ 干细胞样Th17可被IL-23诱导产生致脑炎的GM-CSF+ IFN-γ+ CXCR6+ T细胞。

Stem-like intestinal Th17 cells give rise to pathogenic effector T cells during autoimmunity
12-06, doi: 10.1016/j.cell.2021.11.018

【主编评语】产IL-17的CD4+ T细胞（Th17）不仅在维持组织稳态中很重要，在多种自身免疫疾病中也扮演了重要角色，但也有一些研究认为GM-CSF+ T细胞才是自身免疫炎症的主要诱导者，目前尚不清楚这两个效应T细胞类群之间是否存在关联。Cell发表的一项最新研究，结合scRNA测序、TCR测序和细胞命运映射，分析了小鼠多个组织中的逾8.4万个Th17细胞，描述了在稳态和自身免疫性中枢神经系统（CNS）炎症期间这些Th17的异质性、可塑性和迁移表型，发现在肠道中发挥维持稳态作用的干细胞样Th17细胞，是CNS炎症期间促神经炎症的致病性Th17细胞分化的来源，IL-23是关键诱导信号。该研究不仅揭示了Th17在稳态和致病性作用之间的转化，也表明Th17可能是致病性的GM-CSF+ IFN-γ+ T细胞的前体细胞，从而将两个与自身免疫疾病有关的T细胞类群联系到一起。该研究也提示，靶向干细胞样的肠道Th17和IL-23受体信号，或能用于改善自身免疫疾病。（@mildbreeze）

利用肠道类器官模型研究寄生虫感染的致病机制

Gastroenterology[IF:22.682]

① 基于人十二指肠活检样本来源的三维类器官，构建二维的肠道上皮transwell系统；② 在该系统中，十二指肠贾第虫感染可通过激活cAMP-PKA通路，驱动肠道屏障功能受损；③ 十二指肠贾第虫感染可诱导细胞循环调控、细胞自主先天性免疫应答、铁转运及紧密连接结构相关通路的转录应答；④ 十二指肠贾第虫感染可降低SLC12A2及CFTR依赖性的氯离子分泌，并导致紧密连接网络的超微结构变化。⑤ 十二指肠贾第虫感染可改变紧密连接的组成、定位及结构组织。

Dissection of barrier dysfunction in organoid-derived human intestinal epithelia induced by Giardia duodenalis
11-22, doi: 10.1053/j.gastro.2021.11.022

【主编评语】十二指肠贾第虫感染是全球范围内的胃肠道疾病的主要原因之一。来自Gastroenterology上发表的一项最新研究，基于人十二指肠活检样本来源的三维类器官，构建了二维肠道上皮模型，发现十二指肠贾第虫感染可调控肠道上皮的转录应答，并通过激活cAMP-PKA通路及调节紧密连接结构，从而诱导肠道屏障功能受损。（@aluba）

寄生虫感染抑制肠上皮tuft细胞的扩增

Journal of Experimental Medicine[IF:14.307]

① 在小肠类器官中，寄生虫（Heligmosomoides polygyrus）的分泌产物（HpES）可下调IL-4/IL-13应答基因的表达，从而抑制tuft细胞及杯状细胞的扩增；② HpES可诱导球状体生长特征，促进肠道上皮的增殖及修复；③ 在小鼠体内，H. polygyrus感染可抑制另一种寄生虫（巴西日圆线虫）感染或琥珀酸盐诱导的tuft细胞扩增，HpES也可抑制琥珀酸盐诱导的tuft细胞扩增。

Intestinal epithelial tuft cell induction is negated by a murine helminth and its secreted products
11-15, doi: 10.1084/jem.20211140

【主编评语】寄生虫可通过多种策略逃避宿主的2型免疫应答。肠道上皮的tuft细胞可起始肠道中的2型免疫应答，在IL-4及IL-13的作用下可与杯状细胞共同快速扩增。Journal of Experimental Medicine上发表的一项最新研究，发现在肠道类器官中及小鼠体内，寄生虫感染可抑制tuft细胞的扩增。（@aluba）

γδ上皮内淋巴细胞促进IBD病理性肠上皮细胞脱落

Gastroenterology[IF:22.682]

① 在LPS处理后小鼠中，γδ上皮内淋巴细胞与脱落的肠上皮细胞长时间接触；② 这种长时间的相互作用需要E-钙粘蛋白与CD103的参与，敲除CD103显著减少LPS诱导的凋亡肠上皮细胞脱落；③ 颗粒酶A与颗粒酶B（而非穿孔素）对于LPS诱导的凋亡细胞脱落是必需的；④ 在CD103与E-钙粘蛋白结合后，γδ上皮内淋巴细胞可向细胞外释放颗粒酶；⑤ 与健康对照相比，克罗恩病患者的活检组织中，γδ上皮内淋巴细胞定位于CC3阳性肠上皮细胞的几率增加。

γδ intraepithelial lymphocytes facilitate pathological epithelial cell shedding via CD103-mediated granzyme release
11-30, doi: 10.1053/j.gastro.2021.11.028

【主编评语】IBD患者中可观察到凋亡肠上皮细胞向肠腔的大量脱落，并与疾病复发相关。来自Gastroenterology上发表的一项最新研究发现，在LPS处理后的小鼠体内，CD103与E-钙粘蛋白的结合可促进γδ上皮内淋巴细胞释放颗粒酶，从而促进凋亡肠上皮细胞的脱落。另外，在克罗恩病患者中，与肠上皮细胞共定位的γδ上皮内淋巴细胞的比例显著增加。（@aluba）

血清代谢组学助力揭示IBD病因和靶点

Gastroenterology[IF:22.682]

① 测定484例溃疡性结肠炎、464例克罗恩病患者及365例对照血清中1300种代谢物水平；② 在63个不重叠位点中发现173个与IBD疾病状态相关的遗传控制代谢物（mQTL，9个新的），其中一些代谢物与IBD病理状态和活性显著相关；③ 基于这些代谢物，文章发现：一种针对血清丁酸盐水平遗传控制的新mQTL与IBD发生无关、重复血清含Ω-6的脂类与脂肪酸去饱和酶1/2位点相关、通过MR鉴定了导致CD的代谢物以及确定了血清缩醛磷脂和TMEM229B的新型相关性。

Integrative analysis of the Inflammatory Bowel Disease serum metabolome improves our understanding of genetic etiology and points to novel putative therapeutic targets
11-12, doi: 10.1053/j.gastro.2021.11.015

【主编评语】IBD是遗传和环境的双重原因造成的。本文结合遗传学和血代谢组调查分析可揭示IBD疾病活动的生物标志物和潜在的病理。研究结果揭示了IBD相关的遗传位点、代谢物，进而揭示治疗IBD的相关治疗靶点。（@Bingbing）

中山一附院：东西方人群的IBD风险因素及保护性因素差异

Alimentary Pharmacology and Therapeutics[IF:8.171]

① 纳入255项研究（205项病例-对照研究、28项队列研究、22项横断面研究）进行总结；② 鉴定出25种IBD风险因素，其中7种为东方人与西方人所共有：家族史、吸烟史（CD/UC），吸烟、阑尾切除术、扁桃体切除术、肉/肉制品摄入（仅CD），维生素D缺乏（仅UC）；③ 鉴定出21种IBD保护性因素，其中8种为东方人与西方人所共有：接触农场动物、幽门螺杆菌感染（CD/UC），多胞胎、体育锻炼、母乳（仅CD），养宠物、吸烟、咖啡摄入（仅UC）。

Systematic review with meta-analysis: environmental and dietary differences of inflammatory bowel disease in Eastern and Western populations
11-24, doi: 10.1111/apt.16703

【主编评语】中山大学附属第一医院的陈旻湖团队与邱云团队在Alimentary Pharmacology and Therapeutics上发表的一项荟萃分析结果，总结了255项研究的数据，对比了东西方人群的IBD风险因素及保护性因素的共性与差异。（@aluba）

曹海龙团队：出生前的母亲压力可恶化后代小鼠的结肠炎

Frontiers in Immunology[IF:7.561]

① 产前母亲压力（PNMS）损害3周龄后代小鼠的肠上皮细胞增殖、杯状细胞和潘氏细胞分化及粘膜屏障功能，诱导低度肠道炎症；② PNMS对后代小鼠肠道菌群的α多样性无显著影响，但增加3周龄后代小鼠的脱硫弧菌属、链球菌属和肠球菌属，减少双歧杆菌属和布劳特氏菌属；③ 脱硫弧菌属的过度生长从断奶期一直持续到成年；④ 粪菌移植实验证实了PNMS损伤肠道屏障功能及诱导低度肠道炎症是由肠道菌群所介导的；⑤ PNMS恶化后代小鼠成年后的DSS诱导结肠炎。

Prenatal Maternal Stress Exacerbates Experimental Colitis of Offspring in Adulthood
11-03, doi: 10.3389/fimmu.2021.700995

【主编评语】天津医科大学的曹海龙团队在Frontiers in Immunology上发表的一项最新研究，发现出生前的母亲压力可通过诱导后代小鼠的肠道菌群失调，并损伤肠道屏障功能，从而导致低度肠道炎症，并恶化成年后的DSS诱导结肠炎。（@aluba）

肠道黏液屏障在食物过敏中的作用机制（综述）

Trends in Molecular Medicine[IF:11.951]

① 肠道黏液层通过多种方式维持肠道稳态：将食物颗粒及细菌排除在外、排出肠道内容物、感知MUC2包被的细菌、杯状细胞相关抗原通道激活CD103+ 树突细胞以促进Treg增殖、抗菌肽及抗体抑制细菌进入；② 缺乏功能性黏液层的小鼠更易患结肠炎和胃肠道感染，食物过敏原敏化后口服耐受性受损更严重；③ O-糖基化黏蛋白的功能变化或与食物过敏有关；④ 膳食纤维消耗量减少和/或食品添加剂消耗量增加是改变黏液屏障功能和黏液-肠道菌群互作的重要因素。

Intestinal mucus barrier: a missing piece of the puzzle in food allergy
11-19, doi: 10.1016/j.molmed.2021.10.004

【主编评语】Trends in Molecular Medicine上发表的一篇综述文章，详细介绍了肠道黏液屏障、肠道菌群及黏膜免疫系统之间的互作机制，并讨论了肠道粘液屏障在食物过敏发病机制中所起到的重要作用。（@aluba）

肠-骨轴介导食物过敏性肠病中的骨质流失

Mucosal Immunology[IF:7.313]

① 蛋清可诱导小鼠的食物过敏性肠病，并引起骨质流失，由肠系膜淋巴结（MLN）及骨髓中的OVA特异性CD44hi CD62Llo CD4+ 效应记忆T细胞的异常活化所驱动；② 手术去除MLN（而非脾脏）可缓解骨质流失，降低骨髓CD44hi CD62Llo CD4+ T细胞；③ MLN中的CD44hi CD62Llo CD4+ T细胞迁移至骨髓，促进破骨细胞介导的骨损伤，不依赖于RANKL的表达；④ 蛋清显著增加小鼠肠道和骨中的IL-4表达，IL-4单抗可消除食物过敏肠病初期（而非慢性阶段）的骨质流失。

Effector memory CD4T cells in mesenteric lymph nodes mediate bone loss in food-allergic enteropathy model mice, creating IL-4 dominance
07-29, doi: 10.1038/s41385-021-00434-2

【主编评语】肠道炎症常伴随有骨质疏松。Mucosal Immunology上发表的一项最新研究，蛋清喂养OVA-特异性T细胞受体转基因小鼠（OVA23-3小鼠），可诱导食物过敏性肠病，表现为体重减轻，肠道形态改变，且伴随骨质流失。机制上，肠系膜淋巴结中异常激活的过度产生IL-4的OVA特异性Th2细胞迁移到骨髓，触发炎症级联反应，从而促进骨损伤。该研究结果揭示了肠-骨轴在食物过敏性肠病诱发的骨质流失中发挥重要作用的机制。（@aluba）

感谢本期日报的创作者：mildbreeze，aluba，湖人总冠军，DAYTOY，Dr.Smile，大力，凉瓶瓶

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