改造细菌以抗癌，上海交大刘尽尧团队NC发新突破 | 热心肠日报

今天是第2014期日报。

刘尽尧团队Nature子刊：优化抗肿瘤活菌药

Nature Communications[IF:14.919]

① 通过一步酰胺缩合法制备了核酸适配体结合细菌（ApCB），该制剂基本不影响细菌活力；② 优化适配体密度，发现表面修饰有2.8×10^5个适配体的大肠杆菌（EcN）在体外实验中表现出最优的肿瘤细胞特异性结合作用；③ 在荷瘤小鼠模型中，肿瘤内修饰EcN的ApCB定位增强2-4倍，多种评价证明具有较好的耐受性；④ 不同适配体修饰的减毒沙门氏菌ApCB在肿瘤部位的定位能力都有所增加，且激活抗肿瘤免疫反应，展示抑瘤能力；⑤ ApCB可适用于多种细菌。

Aptamer-assisted tumor localization of bacteria for enhanced biotherapy
11-15, doi: 10.1038/s41467-021-26956-8

【主编评语】尽管细菌介导的生物疗法已被广泛探索用于治疗不同类型的癌症，但是由于给药后缺乏肿瘤特异性的积累，导致治疗效果不理想，限制其使用。上海交通大学的刘尽尧团队在Nature Communications上发表文章，利用核酸适配体修饰细菌表面，显著提高细菌在肿瘤部位的聚集，激活免疫反应，增强抗肿瘤效果。揭示了一种通过简单的表面修饰来操纵细菌行为的策略，并展示了ApCB在增强细菌介导的癌症治疗中的前景。（@章台柳）

新型工程菌可增强免疫治疗和靶向治疗

Advanced healthcare materials[IF:9.933]

① 开发以大肠杆菌Nissle（?ECHy）为基础的肿瘤靶向细菌系统，通过外膜囊泡（OMV）分散融合肽溶细胞素a（ClyA）-透明质酸酶（Hy）；② 具有靶向低氧肿瘤、原位制造重组蛋白的能力以及基于OMV的现场分散系统等特点，或用于多肽的递送系统；③ ?ECHy与免疫检查点阻断疗法或酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）联用，通过重塑肿瘤间质改善免疫治疗的疗效，增强抑TKIs的疗效；④ 工程菌可被有效清除，引起较小的炎症和免疫反应，生物相容性较好。

Engineered Bacteria Enhance Immunotherapy and Targeted Therapy through Stromal Remodeling of Tumors
11-05, doi: 10.1002/adhm.202101487

【主编评语】结缔组织增生性实体瘤的特点是细胞外基质（ECM）大分子的迅速形成，如透明质酸（HA）。由此产生的生理屏障阻止了免疫细胞的渗透，也阻碍了抗癌药物的释放。Advanced healthcare materials近期发表的文章，开发出肿瘤靶向细菌系统，通过分散溶细胞素a（ClyA）-透明质酸酶（Hy）对肿瘤间质进行重塑，增强免疫治疗效果和TKIs治疗效果。并且，该工程菌具有较好的生物相容性，可以作为一种可靠的生物疗法的候选。（@章台柳）

Nature子刊：放疗或可增强结直肠癌和胰腺癌的免疫治疗疗效

Nature Cancer[IF:N/A]

① 40例微卫星稳定结直肠癌（MSS CRC）和25例胰腺导管腺癌（PDAC）患者进行放疗、 ipilimumab和nivolumab联合治疗的单臂非随机II期临床；② 40例CRC病人的疾病控制比例（DCR）、客观应答率（ORR）分别为25%、10%、而PDAC则是20%、12%；③ 其中13例CRC、8例PDAC患者在接受放疗之前中断试验；④ 完成整个治疗周期的CRC患者其DCR和ORR是37%和15%，而PDAC是29%和18%；⑤ 所有样本的肿瘤突变负担较低，但疾病控制患者的NK数量和HERVK重复RNA表达较高。

Radiation therapy enhances immunotherapy response in microsatellite stable colorectal and pancreatic adenocarcinoma in a phase II trial
11-18, doi: 10.1038/s43018-021-00269-7

【主编评语】Nature Cancer近期发表的文章，报道了一项利用放疗和免疫治疗联合的单臂非随机II期临床试验结果，证明了放疗在MSS CRC和PDAC中增强双检查点抑制效应的安全性和有效性。（@章台柳）

华西医院：大肠癌中，KRAS突变诊断、治疗的新进展（综述）

Molecular Cancer[IF:27.401]

① 结直肠癌（CRC）中常见的KRAS蛋白突变造成细胞存活增殖，患者预后不好；② KRAS蛋白通过结合的GTP与GDP间循环转换调控下游MAPK和PI3K信号通路；③ 点突变后造成KRAS-GTP积累，不同点突变的预后存在差异；④ KRAS突变临床检测新兴技术包括点突变检测试剂盒及液体活检用的定量PCR或乳液PCR技术，拓宽检测下限、准确率及应用；⑤ KRAS蛋白G12C共价抑制剂的出现，可靶向点突变，并保留蛋白正常功能以治疗CRC；⑥ 此外还有间接治疗策略和新兴疗法出现。

Role of oncogenic KRAS in the prognosis, diagnosis and treatment of colorectal cancer
11-06, doi: 10.1186/s12943-021-01441-4

【主编评语】刚刚发表在Molecular Cancer上的四川大学华西医院毕锋及其团队的一份综述工作，总结了KRAS蛋白在细胞周期正常调控中的重要作用及其突变后造成结直肠癌（CRC）发生的具体机制。KRAS基因点突变，尤其是12位发生的点突变，造成了KRAS蛋白功能变化，使细胞增殖存活，从而诱发癌症。其中不同点突变类型，其患者预后效果存在差异。因此临床检测KRAS突变类型尤为重要。目前新兴技术的出现拓宽了检测限，增加准确性。同时，靶向治疗KRAS蛋白突变的药物G12C共价抑制剂也有了早期临床试验较好的治疗效果，而其他新兴疗法也逐渐出现。在未来，KRAS中更普遍的点突变类型G12D和G12V将作为新的靶点，进行药物研发。此外，KRAS点突变共价抑制剂药物治疗的具体机制还有待研究，同时KRAS点突变共价抑制剂相较下游MAPK和PI3K信号通路抑制剂有非剂量依赖毒性的优点，可在联合给药治疗中降低毒性。（@solo）

国内团队Nature子刊：ABHD5如何抑制大肠癌干性

Nature Communications[IF:14.919]

① ABHD5是结直肠癌（CRC）重要的抑癌基因，缺失ABHD5促进CRC癌细胞的干性；② 敲除ABHD5同时抑制c-Met可导致CRC细胞的死亡，即c-Met在维持CRC细胞的干性和致瘤性方面起着关键作用；③ ABHD5与SET1A甲基转移酶复合体核心亚基DPY30相互作用，促进其在细胞质的泛素化和降解，从而抑制SET1A活性；④ ABHD5缺失，DPY30入核并激活SET1A，诱导YAP及组蛋白H3甲基化，促进YAP诱导的c-Met转录，促进癌细胞的干性；⑤ 靶向c-Met或可降低CRC中干细胞亚群。

ABHD5 inhibits YAP-induced c-Met overexpression and colon cancer cell stemness via suppressing YAP methylation
11-18, doi: 10.1038/s41467-021-26967-5

【主编评语】癌细胞保持干性使得癌症得以进展，c-Met在调控结直肠癌干性方面发挥关键作用，但机制尚不清楚。第三军医大学的欧娟娟、梁后杰、 Ganfeng Xie和重庆市涪陵市中心医院的周琪，作为共同通讯作者在Nature Communications发表文章，发现抑癌基因ABHD5的缺失可上调c-Met的表达，从而维持癌细胞的干性，并对作用机制进行深入探究，揭示ABHD5在调控组蛋白/非组蛋白甲基化及结直肠癌干性方面的新机制。（@章台柳）

Science子刊：Lef1抑制结直肠癌发生

Science Advances[IF:14.136]

① Lef1仅在Apc突变体、Wnt配体非依赖性结直肠癌（CRC）中表达，但在配体依赖性锯齿状肿瘤中不表达；② 小肠干细胞缺失Lef1不影响肠道的稳态和再生；③ 小肠干细胞中缺失Apc诱导Lef1表达，进一步缺失Lef1则增加Apc缺失腺癌的发生和生长；④ Lef1缺失下调Apc缺失肿瘤细胞中Wnt拮抗蛋白的表达，增加Myc和Cd44的表达；⑤ Lef1缺失导致Apc缺失肿瘤中Lgr5+干细胞减少，异常隐窝的形成和去分化现象增加；⑥ Lef1缺失可增加Apc突变小鼠的肿瘤形成。

Lef1 restricts ectopic crypt formation and tumor cell growth in intestinal adenomas
11-17, doi: 10.1126/sciadv.abj0512

【主编评语】APC或CTNNB1基因的体细胞突变通过连环蛋白-T细胞因子/淋巴增强子结合因子TCF/LEF转录因子导致异常Wnt信号和结直肠癌（CRC）的发生和发展。Science Advances近期发表的文章，发现异位表达的Lef1通过限制腺瘤细胞去分化为隐窝组细胞表型，减少肿瘤干细胞生态位的形成，来抑制肠道肿瘤的发生，揭示了新的结直肠癌负反馈机制。（@章台柳）

限制麸质摄入不能降低普通人的消化系统癌症风险

Clinical Gastroenterology and Hepatology[IF:11.382]

① 纳入3项前瞻性队列研究，在4801513人-年的随访期间，共记录6231例消化系统癌症病例；② 对体重指数、体力活动、饮食质量等一系列风险因素进行调整后，对比麸质摄入最高五分位和最低五分位的人群发现，麸质的摄入与消化系统癌症风险的增加无关；③ 在口腔癌和口咽癌、食管癌、胃癌、小肠癌、结直肠癌、胰腺癌、胆囊癌和肝癌等单个消化系统癌症中也发现了类似的无效关联；④ 在没有乳糜泻的成年人中，麸质的摄入与消化系统癌症风险无关。

Gluten intake and risk of digestive system cancers in three large prospective cohort studies
11-17, doi: 10.1016/j.cgh.2021.11.016

【主编评语】乳糜泻患者中，麸质会引发免疫反应，损害小肠绒毛，并可能增加患胃肠道癌的长期风险。然而，麸质对普通人群健康的影响尚不清楚。Clinical Gastroenterology and Hepatology近期发表的文章，通过对3项前瞻性队列数据的分析，发现在没有乳糜泻的成年人中，麸质的摄入与消化系统癌症风险无关。即在普通人群中，限制膳食麸质不太可能有利于预防消化系统癌症。（@章台柳）

9万余人大队列：肉类消费与胃癌总风险无关

American Journal of Clinical Nutrition[IF:7.045]

① 本队列研究包括42,328名男性和48,176名女性日本参与者，基线时年龄在45至74岁之间，使用经过验证的食物频率问卷收集膳食摄入数据；② 在平均15年的随访中，1868名男性和833名女性确诊胃癌，总体而言，未发现总的和各类肉的摄入量与胃癌之间的关联；③ 然而，更多的鸡肉消费与女性远端胃癌风险的降低有关，摄入最多的五分位组相比最低组的风险比为0.75，在亚组分析中，有幽门螺旋杆菌感染的女性也有类似风险降低的趋势，但无统计学差异。

Meat consumption and gastric cancer risk: The Japan Public Health Center-based Prospective Study
11-11, doi: 10.1093/ajcn/nqab367

【主编评语】近期发表于American Journal of Clinical Nutrition了一项研究，通过一项大规模队列研究评估了日本男性和女性的总肉类和各类肉类消费与胃癌风险的相关性，结果显示肉类消费与胃癌的总风险无关。其实，大多数肉类富含优质蛋白质、各类维生素和矿物质，是平衡膳食的重要组成部分，但饮食讲究均衡，过少可能不足以提供必要的营养素，摄入过度又加重机体负担。中国居民膳食指南建议鱼、禽、蛋和瘦肉摄入要适量，平均每天摄入120-200g的鱼禽蛋瘦肉，少吃肥肉、烟熏和腌制肉制品。（@临床营养Dr.Chen）

乳制品与癌症的关联（综述）

Advances in Nutrition[IF:8.701]

① 本综合性荟萃分析纳入了包含3百万余人的34项前瞻性队列研究；② 与牛奶低摄入量相比，牛奶高摄入量与女性较高的癌症总死亡风险增加10%相关，高/全脂奶（脂含量≥ 3.5%）高摄入者癌症死亡风险增加17%，但发酵乳摄入量最高组别的女性的癌症死亡风险降低15%；③ 奶酪摄入量与总癌症死亡率无显著关联，但奶酪高摄入人群的结直肠癌死亡风险增加；④ 未发现黄油摄入量或乳制品总摄入量与癌症死亡率之间的显著关联。

Dairy Consumption and Total Cancer and Cancer-Specific Mortality: A Meta-Analysis of Prospective Cohort Studies
11-11, doi: 10.1093/advances/nmab135

【主编评语】近期发表于Advances in Nutrition的一项荟萃分析显示牛奶高摄入量，尤其是高/全脂牛奶，与较高的癌症死亡率相关，而发酵乳摄入量与较低的癌症死亡率相关，这在女性中尤其明显。这可能是因为牛奶的高摄入提高了胰岛素样生长因子-1（IGF-1）的循环水平，之前有研究发现高IGF-1水平与癌症风险的增加有关，尤其是乳腺癌和前列腺癌。值得提醒的是，本研究也有一些局限性，如多数纳入研究的最低乳制品摄入指一天小于一份，但最高摄入组研究间差异很大。其实，目前我国居民长期钙摄入不足，而奶类是膳食钙和优质蛋白质的重要来源，应鼓励奶类摄入提高钙摄入量，中国居民膳食指南建议每天摄入约300g牛奶或其他酸奶等健康乳制品。（@临床营养Dr.Chen）

感谢本期日报的创作者：Jack Chen，章台柳，solo，Cherry Gao，临床营养Dr.Chen

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