秦环龙等STTT："促癌坏菌"却增强免疫治疗效果 | 热心肠日报

今天是第2007期日报。

秦环龙团队：大肠癌中的“坏”细菌，或能在免疫治疗中发挥“好”作用

Signal Transduction and Targeted Therapy[IF:18.187]

① 分析41名接受PD-1阻断治疗的结直肠癌（CRC）患者，发现具核梭杆菌（Fn）水平较高的患者有更好的治疗效果；② 在多种小鼠模型中，Fn可增强PD-L1阻断治疗的抗肿瘤效果、延长生存期，并使对PD-L1阻断治疗不应答的小鼠产生应答；③ 机制上，Fn可活化STING信号通路诱导CRC细胞表达PD-L1，并增加IFN-γ+CD8+肿瘤浸润淋巴细胞的积累，从而提高肿瘤对PD-L1阻断治疗的敏感性；④ 在CRC患者衍生的类器官中，暴露于Fn可提高对PD-L1阻断治疗的应答。

Fusobacterium nucleatum enhances the efficacy of PD-L1 blockade in colorectal cancer
11-19, doi: 10.1038/s41392-021-00795-x

【主编评语】很多研究显示，结直肠癌（CRC）中的具核梭杆菌是促癌的“坏”细菌，能增强CRC的化疗耐药性、抑制免疫。同济大学附属上海第十人民医院秦环龙团队在Signal Transduction and Targeted Therapy上发表的一项最新研究却发现，具核梭杆菌对CRC治疗可能也有“好”的一面——增强抗PD-L1免疫治疗的效果，并阐释了相关作用机制。这些发现揭示了具核梭杆菌在CRC免疫治疗中的新作用，并为临床预测PD-1/PD-L1阻断治疗的疗效提供了潜在的生物标志物。（@mildbreeze）

国内团队：早发性大肠癌患者的肠道菌群特征

Nature Communications[IF:14.919]

① 纳入2个队列共1038人，包含早发性大肠癌（yCRC）、晚发性大肠癌（oCRC）和相应对照者，用16S测序分析粪便样本，并对200个样本做宏基因组测序；② 相较于同龄对照，yCRC菌群多样性降低，但高于oCRC；③ Flavonifractor plautii是yCRC中的一个重要的富集菌种，而链球菌属在oCRC中增多；④ yCRC有独特的细菌代谢功能特征，以DNA结合和RNA依赖的DNA生物合成过程为主；⑤ 建立随机森林分类器模型，可基于微生物标志物将yCRC和oCRC与健康人进行区分。

Dysbiosis of human gut microbiome in young-onset colorectal cancer
11-19, doi: 10.1038/s41467-021-27112-y

【主编评语】早发性结直肠癌（yCRC，<50岁）的发病率正在快速增加，且其侵袭性更强，但目前关于yCRC的肠道菌群及其诊断价值尚缺乏深入研究。Nature Communications最新发表了复旦大学附属肿瘤医院马延磊团队的研究，重点分析了yCRC的肠道菌群组成和功能改变，揭示了其与晚发性CRC（oCRC，≥50岁）的差异，并基于粪便菌群标志物开发了诊断模型，或能用于yCRC的检测。（@mildbreeze）

模拟农场生活环境可预防小鼠的大肠癌？

Gut Microbes[IF:10.245]

① 遗传性结直肠癌（CRC）小鼠野生化后，其CRC发病率显著降低、菌群结构改变、变形菌门丰度增加；② 实验室小鼠野生化后，对化学物诱导的CRC产生抗性，出生后野生化较成年后效果好；③ 野生化小鼠菌群结构与实验室小鼠不同，对遗传变异和结肠炎诱导的致癌作用和菌群变化有抗性；④ 野生化小鼠肠道短链脂肪酸SCFA浓度低、产SCFA菌也少；⑤ 相反在化学诱导CRC过程中实验室小鼠产SCFA菌显著减少；⑥ 野生化小鼠T细胞、NK细胞更成熟，IFN-γ反应增强。

Naturalizing laboratory mice by housing in a farmyard-type habitat confers protection against colorectal carcinogenesis
11-09, doi: 10.1080/19490976.2021.1993581

【主编评语】农场环境生活史与多种疾病发病率降低相关，但具体机制还未阐明。Gut Microbes近期发表的一篇文章通过将遗传性结直肠癌（CRC）模型鼠及化学诱导型CRC模型鼠野生化饲养，将发病率降低表型与菌群结构、肠内代谢物及免疫系统关联分析，揭示了野生化通过增加菌群结构稳定性、肠内短链脂肪酸SCFAs浓度稳定性及促进肠系膜淋巴结免疫系统成熟等，抑制结直肠癌的发生。该研究揭示了农场型环境对结直肠癌发生的抑制作用，并建立了野生化小鼠造模的技术方法，为更多疾病与农场型环境的关联研究提供了方向。（@solo）

Cell子刊：大肠杆菌产生的基因毒素如何促大肠癌（评论）

Cancer Cell[IF:31.743]

① Colibactin是一种大肠杆菌的pks毒力岛基因编码的非核糖体合成的聚酮化合物；② Colibactin能与宿主DNA形成链间交联，阻碍DNA复制，引发DNA损伤反应；③ 一种情况下，Colibactin造成宿主DNA双链断裂，可被宿主修复以最小化突变载量，但会留下突变标记；④ 另一种情况下，不能被修复的DNA损伤会造成染色体畸变，引起染色体不稳定，促进癌变；⑤ Colibactin驱动的致癌作用仍有争议，但肠道中存在pks+细菌的个体应被视为结直肠癌发展的考虑因素。

Mechanistic dissection unmasks colibactin as a prevalent mutagenic driver of cancer
11-08, doi: 10.1016/j.ccell.2021.10.010

【主编评语】近年多项研究揭示了大肠杆菌产生的基因毒素colibactin促进大肠癌的机制。Cancer Cell近期发表的评论文章对相关发现进行了总结，提出colibactin诱导的宿主细胞DNA损伤反应的两种结果，分别导致特征性的DNA损伤基序和染色体不稳定，而后者可能是其促大肠癌的主要方式。（@mildbreeze）

Lancet子刊：靶向肿瘤EMT，改善大肠癌（综述）

The Lancet Oncology[IF:41.316]

① EMT涉及肿瘤细胞的细胞、基因、生理、代谢等层面的变化，可促进肿瘤的侵袭、转移和耐药；② EMT有不同程度，部分EMT的肿瘤转移潜能最高；③ EMT调控涉及诱导（TGF-β等信号通路）、调节（Snail、Zeb、Twist转录因子）和效应因子（E-cadherin等上皮粘附蛋白缺失、vimentin等间质蛋白过表达）；④ 这些因子可用于预后预测，并作为治疗靶点（如靶向诱导通路的激酶抑制剂），EMT抑制药物或可用于化学预防、克服传统药物耐药性、减少转移复发。

Novel therapeutic strategies: targeting epithelial–mesenchymal transition in colorectal cancer
08-01, doi: 10.1016/S1470-2045(21)00343-0

【主编评语】上皮-间质转化（EMT）是一种细胞过程，在这个过程中，细胞失去其上皮特性（如细胞极性及细胞-细胞接触），而获得间质特性（如增加移动性）。在结直肠癌中，EMT在肿瘤的进展、转移和抗药性方面有重要作用。越来越多的证据表明，EMT标志物可用于结直肠癌的结局预测和治疗。The Lancet Oncology发表的这篇综述，描述了EMT的基本原理，总结了能够靶向EMT标志物的潜在药物，并探讨了EMT药物研发中存在的障碍。（@mildbreeze）

治疗转移性大肠癌：从实验室到临床（综述）

Cancer Discovery[IF:39.397]

① mCRC患者可采用化疗、生物靶向性治疗（如EGFR单抗、抗血管生成疗法等）和免疫治疗，但仅小部分患者有较好疗效，研究预测治疗反应的生物标志物可帮助临床决策；② 患者衍生的异种移植物（PDX）和类器官，可用于研究生物标志物、治疗靶点、药物筛选、肿瘤对治疗压力的适应性、肿瘤演化、促癌机制等；③ 该领域面临的挑战和机遇包括：患者PDX和类器官的长期基因组结构维持、临床试验应用、在人源化小鼠及类器官共培养中整合肿瘤免疫微环境。

Rational Treatment of Metastatic Colorectal Cancer: A Reverse Tale of Men, Mice, and Culture Dishes
04-05, doi: 10.1158/2159-8290.CD-20-1531

【主编评语】转移性结直肠癌（mCRC）患者的5年生存率较低（只有14%），但中位总生存期已从12个月延长到了30个月。这种临床治疗上的进步可归因于手术技术的改进和更有效的系统性治疗的应用。Cancer Discovery发表的这篇综述，概述了目前用于mCRC患者的治疗方法和相关生物标志物，重点讨论了如何利用患者衍生的异种移植物（将患者肿瘤组织植入模型小鼠）和类器官开展研究以指导药物研发和临床决策，推荐专业人士参考。（@mildbreeze）

miR-122纳米颗粒可抑制结直肠癌的肝转移

Cancer Research[IF:12.701]

① 构建miR-122的半乳糖靶向脂质磷酸钙（Gal-LCP）纳米制剂；② 该纳米制剂没有引起明显的毒性，且以特异性和高效率将miR-122导入肝细胞；③ 在多个结直肠癌（CRC）肝转移模型中，该纳米制剂可有效预防结直肠癌肝转移并延长生存期；④ miR-122的递送与转移、癌症炎症途径中关键基因的下调有关，包括几种促炎症因子、基质金属蛋白酶和其他细胞外基质降解酶；⑤ 治疗效果与CD8+/CD4+T比率增加和免疫抑制细胞浸润减少相关。

Nanoparticle delivery of miR-122 inhibits colorectal cancer liver metastasis
11-09, doi: 10.1158/0008-5472.CAN-21-2269

【主编评语】miR-122是一种肝脏特异性miRNA，是多种肝功能的重要调控因子。Cancer Research近期发表的文章，构建了miR-122的半乳糖靶向脂质磷酸钙（Gal-LCP）纳米制剂，可有效预防结直肠癌肝转移并延长生存期，并对其抗肿瘤机制进行解析。文章提供了一种基于纳米药物递送miRNA，用于癌症预防和治疗的策略。（@章台柳）

Nature Reviews：一文读懂肝细胞癌的免疫疗法（综述）

Nature Reviews Clinical Oncology[IF:66.675]

① 肝细胞癌（HCC）免疫微环境由免疫抑制细胞、免疫效应细胞、细胞因子和肿瘤细胞的互作组成；② 抗血管生成药物与免疫检查点抑制剂（ICI）联用可改变肿瘤内皮，从而改善药物递送并增加免疫效应细胞的浸润；③ 抑制血管内皮生长因子还可通过增强抗肿瘤免疫细胞反应和抑制关键免疫抑制通路产生与ICI的协同作用；④ 与传统药物索拉菲尼相比，阿特珠单抗和贝伐珠单抗的组合可提高患者总生存率；⑤ 帕博利珠单抗等多项免疫疗法试验正在进行中。

Immunotherapies for hepatocellular carcinoma
11-11, doi: 10.1038/s41571-021-00573-2

【主编评语】在过去5年中，免疫检查点抑制剂等肿瘤免疫疗法显著改变了肝细胞癌的治疗方式。Nature Reviews Clinical Oncology上发表的一篇综述文章，详细介绍了肝细胞癌的肿瘤免疫微环境组成，并讨论了免疫微环境如何影响患者对肿瘤免疫疗法的应答，同时列举了现有及潜在的肿瘤免疫治疗策略。（@aluba）

盛京医院：确诊前的乳制品摄入可能增加卵巢癌患者的死亡风险

Frontiers in Nutrition[IF:6.576]

① 纳入853名卵巢上皮癌患者，中位随访37.2个月期间，130名患者死亡；② 基于食物频率问卷评估患者在确诊前的饮食情况；③ 相比于乳制品摄入量最低的患者，乳制品摄入量最高的患者的总死亡率显著升高（HR=2.03）；④ 另外，从乳制品中摄入更多的蛋白质、脂肪或钙，均与更短的总生存期显著相关（HR分别为2.09、2.16、2.03）；⑤ 上述关联不受绝经状态、残留病灶、组织学分型、BMI等因素影响。

Pre-diagnosis Dairy Product Intake and Ovarian Cancer Mortality: Results From the Ovarian Cancer Follow-Up Study (OOPS)
10-29, doi: 10.3389/fnut.2021.750801

【主编评语】中国医科大学附属盛京医院的侯锐团队在Frontiers in Nutrition上发表的一项前瞻性队列结果，对853名卵巢癌患者进行2-4年的随访后发现，确诊前的乳制品摄入与更高的死亡风险相关。（@aluba）

感谢本期日报的创作者：mildbreeze，solo，Jack Chen，DAYTOY，章台柳，徐硕，aluba

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