Nature双发：菌群怎毁降糖药效+中国减脂研究新突破 | 热心肠日报

今天是第2010期日报。

Nature：阿卡波糖降糖不理想？有菌群酶让药失活

Nature[IF:49.962]

① 搜索人宏基因组数据+生化测试，鉴定出多个菌群编码的阿卡波糖激酶（Mak）基因；② Mak基因广泛存在于口腔菌群，肠道菌群中也有一些；③ 对其中一种酶Mak1做酶动力学和晶体结构分析，发现该酶通过与已知阿卡波糖激酶AcbK相似的机制，特异性地使阿卡波糖磷酸化，致其失活；④ 表达Mak1的工程菌能抵抗阿卡波糖对其生长的抑制作用；⑤ 分析已发表RCT数据发现，菌群中存在Mak基因的糖尿病患者对阿卡波糖的治疗应答较弱；⑥ 一种口腔放线菌可产生内源性阿卡波糖样分子，或能解释为何Mak基因在人微生物组中普遍存在。

The human microbiome encodes resistance to the antidiabetic drug acarbose
11-24, doi: 10.1038/s41586-021-04091-0

【主编评语】阿卡波糖源自土壤细菌，能通过抑制α-葡糖苷酶来减少生物体对复杂碳水化合物的代谢。这一作用机制使得阿卡波糖被开发为抗糖尿病药，能改善患者的餐后血糖。但阿卡波糖也会抑制细菌的α-葡糖苷酶，从而对人体菌群造成影响。那么人类微生物组中是否也存在抵抗阿卡波糖的机制呢？为了解答这一问题，美国普林斯顿大学Mohamed S. Donia作为通讯作者，与罗格斯大学、上海交通大学的赵立平团队合作，通过宏基因组学、生化和结构生物学方法，找到了在人体菌群中广泛存在的能让阿卡波糖失活的细菌酶（Maks），并通过分析已发表的临床试验数据，初步证实了这类酶可能是削弱阿卡波糖对糖尿病治疗效果的“罪魁祸首”。该研究还进一步找到了能生成阿卡波糖样分子的人类口腔细菌，提示Maks可能是人体菌群抵抗这种内源性阿卡波糖的适应性策略。总之，该研究为菌群-药物互作提供了又一个范式，或能在临床上指导糖尿病患者用药。相关成果已在Nature发表，值得专业人士关注。（@mildbreeze）

尹芝南+杨恒文+陆骊工Nature突破：IL-27如何改善肥胖

Nature[IF:49.962]

① 在人类中，血清IL-27水平与肥胖负相关；② 敲除IL-27受体（IL-27Rα）或IL-27亚基EBI3，会加重小鼠的食源性肥胖和胰岛素抵抗；③ IL-27信号不影响小鼠摄食量，而是主要通过促进皮下白色脂肪组织棕色化来增加产热和能耗，从而减轻肥胖；④ 机制上，IL-27直接作用于表达IL-27受体的脂肪细胞（而非骨髓源免疫细胞），激活p38 MAPK-PGC-1α信号，上调UCP1，来促进产热；⑤ IL-27治疗可改善小鼠的肥胖和胰岛素敏感性。

IL-27 signalling promotes adipocyte thermogenesis and energy expenditure
11-24, doi: 10.1038/s41586-021-04127-5

【主编评语】营养过剩相关的慢性炎症，被认为是参与肥胖和代谢综合征发生发展的一个重要因素。然而，哪些免疫细胞和因子参与了肥胖进程，仍需深入研究。Nature最新发表了暨南大学尹芝南、杨恒文和陆骊工作为共同通讯作者的研究成果，为这一问题提供了一些关键答案。该研究发现，细胞因子IL-27可直接靶向脂肪细胞，促进其棕色化以增加产热和能量消耗，从而改善小鼠的食源性肥胖和胰岛素抵抗，并揭示了背后的分子机制。在人体中也观察到了血清IL-27水平与肥胖的负相关性。这些发现不仅拓展了关于免疫因子如何参与肥胖和产热调控的认知，也为肥胖和2型糖尿病提供了一个很有潜力的免疫治疗靶标。（@mildbreeze）

Nature子刊：婴幼儿微量营养素补充要小心！

Nature Communications[IF:14.919]

① 针对补充微量营养素（MNP）人群对列研究中的80名婴儿，采集12月龄和24月龄时期的粪便，分析细菌、原生动物、真菌和寄生虫群落；② 发育期婴儿肠道中定植有复杂的真核微生物群，MNP（不含锌）治疗与原生动物、毛霉菌丰度增加相关，降低细菌多样性；③ 补充锌可缓解上述效应；④ 居住环境会影响肠道微生物群，在农村环境中会出现与MNP（不含锌）相同的效应；⑤ MNP的风险或收益可能取决于肠道真核生物群落，其危害可能会因处于农村环境而加重。

Micronutrient supplements can promote disruptive protozoan and fungal communities in the developing infant gut
11-18, doi: 10.1038/s41467-021-27010-3

【主编评语】营养不良是一个全球性的健康危机，全球有1.49亿儿童发育不良，4500万儿童在5岁以下夭折。针对弱势儿童群体使用微量营养素补充剂，包括维生素、锌和铁等可以改善生长和降低疾病。然而，铁的补充会破坏肠道菌群稳态，锌可能增加阿米巴感染的几率，因此如何制定有效的营养素补充的配方显得格外的重要。肠道微生物群是影响营养不良的关键因素之一。但营养素的补充与肠道微生物群之间的关系尚不明确，特别是真菌在该方面的研究较少。近期一篇发表在Nature子刊， Nature Communications上的一篇研究，通过对接受含锌和不含锌的营养素补充的婴幼儿生长情况、腹泻病史以及肠道菌群的组成进行了分析，发现营养素粉治疗的儿童肠道微生物群多样性降低，维生素和铁会增加特定原生动物和真菌的丰度，锌则可以减轻这一情况。进一步建模结果显示，肠道菌群与营养素补充、居住地（即城市或农村）、年龄和营养状况存在复杂的相关性。这一研究提示临床营养素的补充需要进一步的深入探讨和研究。（@Zhonghua）

恒河猴的衰老相关的菌群、菌群代谢产物及炎症变化

Frontiers in Immunology[IF:7.561]

① 纳入12只老年恒河猴及4只青年恒河猴；② 相较于青年恒河猴，老年恒河猴体内多种炎性细胞因子和免疫激活的可溶性标志物显著增加；③ 老年恒河猴与青年恒河猴的肠道菌群中，55种肠道细菌物种存在显著差异，老年恒河猴的厚壁菌门丰度减少，古菌及变形菌门丰度增加；④ 老年恒河猴中，25种丰度最高的细菌与新蝶呤、CRP、TNF、IL-2、IL-6、IL-8及IFN-γ呈正相关；⑤ 促进炎症及细胞毒性通路的菌群代谢产物在老年恒河猴的血液及粪便中显著富集。

Age Associated Microbiome and Microbial Metabolites Modulation and Its Association With Systemic Inflammation in a Rhesus Macaque Model
10-19, doi: 10.3389/fimmu.2021.748397

【主编评语】衰老与炎症、免疫衰退、肠道有益菌减少、致病菌增加相关。Frontiers in Immunology上发表的一项最新研究，对比了老年恒河猴（19-24岁）及青年恒河猴（3-4岁）的炎症标志物、肠道菌群组成及菌群代谢产物的差异，并鉴定了衰老相关菌群及菌群代谢产物变化与炎症标志物的关联。（@aluba）

马永慧：人类微生物组研究要面对哪些伦理问题？

ELS (Encyclopedia of Life Sciences)[IF:N/A]

① 人类微生物组研究是科学研究的前沿领域，对健康和疾病有重要意义，但该领域目前仍处于起步阶段，面临一些伦理方面的挑战；② 人类微生物组与个人身份有密切关系；③ 应重视人类微生物组研究中存在的独特风险和隐私保护问题，知情同意也需做出相应改变；④ 相关生物库的所有权和研究成果的返还，存在复杂的问题；⑤ 在商业化过程中要警惕炒作问题，炒作不仅会给公众带来风险，还会对合法治疗产生反作用，应在市场、科研和公众健康之间寻找平衡。

Ethical Issues of Human Microbiome Research
10-10, doi: 10.1002/9780470015902.a0029126

【主编评语】近年来，人类微生物组研究领域发展迅猛，使得我们对健康和疾病的理解产生了巨大变化，也影响着临床实践和公共健康干预的管理模式。厦门大学的马永慧教授近期在ELS发表文章，概述了该领域面临的伦理、法律、社会以及临床应用层面的挑战。对这些伦理问题的应对和解决，将促进人类微生物组研究的可持续发展和成果转化，并促进科学家、医疗人员和公众之间的对话。（@mildbreeze）

Nature Reviews：胃肠道给药的现在及未来（综述）

Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology[IF:46.802]

① 口服或直肠给药的物理边界条件包括：吞咽困难、内腔尺寸、药物停留及通过时间、粘蛋白及上皮细胞更新、胃肠道臂的厚度；② 不同解剖部位的边界条件、吸收区域、pH值、细胞、转运蛋白、通透性、菌群等因素的差异都是靶向药物递送所面临的挑战；③ 胃肠道递送生物药的非物理策略包括稳定药物或增强吸收，物理策略包括使用粘膜渗透器械；④ 完成超长时间（超过24小时） 的系统性药物递送的策略包括胃肠道驻留系统及植入物。

Foundations of gastrointestinal-based drug delivery and future developments
11-16, doi: 10.1038/s41575-021-00539-w

【主编评语】胃肠道给药（口服、直肠给药等方式）对于患者来说更加方便，可增加患者的用药依从性。Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology上发表的一篇综述文章，详细介绍了胃肠道给药在不同解剖部位（食管、胃、小肠、结肠等）中可能遇到的挑战，并讨论了已有及新兴的胃肠道药物递送策略，包括分子修饰、纳米颗粒、胃肠道驻留系统、粘膜下注射、细胞疗法、内镜下给药等。（@aluba）

国内团队：纳米颗粒+天然活性分子，更好的IBD口服药物（综述）

Advanced Drug Delivery Reviews[IF:15.47]

① 口服载有天然活性小分子（NASMs）的聚合物纳米颗粒（NPs）治疗炎症性肠病（IBD）具有优势；② NPs包含人工合成、天然存在、聚合物前药以及混合型（pH、ROS、双响应、聚合物+脂质）材料；③ 将单糖、多糖、叶酸、多肽、抗体及其片段结合至NPs表面，可实现药物靶向递送，提高疗效、减少不良反应；④ 槲皮素、姜黄活性成分CUR、白藜芦醇、小檗碱、6-姜烯酚，这些NASMs可被载入NPs治疗IBD；⑤ 目前，用于IBD的NPs仍存在局限性，还需进一步优化。

Oral delivery of natural active small molecules by polymeric nanoparticles for the treatment of inflammatory bowel diseases
07-24, doi: 10.1016/j.addr.2021.113887

【主编评语】炎症性肠病（IBD）的治疗方法目前仍然有限。天然活性小分子（NASMs）可用于IBD的预防和缓解，但由于NASMs可能存在高疏水性、不稳定性和生物利用度差等特性，其口服给药受到了诸多限制。随着纳米技术的发展，聚合物纳米颗粒（NPs）封装多功能NASMs的口服药物，可克服给药障碍，实现药物的靶向递送，同时提高其稳定性和生物利用度，从而增强NASMs对IBD的预防和治疗效果。西南大学肖波和成都中医药大学高飞作为共同通讯作者，在Advanced Drug Delivery Reviews发表综述，对该领域的最新进展进行了总结，并讨论了目前的挑战和未来的发展方向。（@mildbreeze）

研究药物跨肠道屏障运输的临床前模型（综述）

Advanced Drug Delivery Reviews[IF:15.47]

① 一系列临床前模型可评估口服药物的跨肠道屏障（物理、生化和黏膜屏障）运输；② 体外的细胞/非细胞模型用于药物研发初始阶段以预测潜在体内行为，但缺乏肠解剖生理特征，受培养条件等影响；③ 离体组织模型如外翻肠囊模型可模拟生理条件，但动物及手术切除的人肠道组织与正常人肠道的病生理差异妨碍系统评估；④ 体内模型包括多种实验动物，是临床前研究的金标准，能评估药剂在活体体内的肠道吸收和疾病疗效，但昂贵耗时，且与人体有异。

An overview of in vitro, ex vivo and in vivo models for studying the transport of drugs across intestinal barriers
05-12, doi: 10.1016/j.addr.2021.05.005

【主编评语】口服给药是最常用的给药途径，然而，口服药物的吸收是一个复杂过程，在很大程度上取决于药物的特性及其与胃肠道之间的相互作用。Advanced Drug Delivery Reviews发表的这篇综述，详细回顾了用于评估药物跨肠道屏障运输的一系列临床前模型（体外、离体和体内），推荐专业人士参考。（@mildbreeze）

JAMA：FDA批准了一种口服药片(Sutab)，用于成人结肠镜检查前的肠道清洁

JAMA[IF:56.272]

① Sutab是一种以硫酸钠为基础的结肠镜检查片剂，需要患者分剂量服用共24片，约3L水；② 在2项随机对照试验中，Sutab分别与基于聚乙二醇的低容量口服液（MoviPrep）和基于匹克硫酸钠的口服液（Prepopik）进行了比较，Sutab在成功清洁肠道方面都不逊于比较者，但可能引起更多的消化道不良反应；③ 与基于磷酸钠的肠道清洁片剂（OsmoPrep）相比，Sutab引起肾病的可能性更低，但其在心衰、肾功能损害或电解质紊乱患者中的安全性数据尚缺乏。

Sodium Sulfate-Based Tablets (Sutab) for Colonoscopy Preparation
09-24, doi: 10.1001/jama.2021.3606

【主编评语】近期JAMA发表了一则临床药物资讯，介绍了FDA新批准的Sutab片剂，它是一种由硫酸钠、硫酸镁和氯化钾组成的用于成人结肠镜检查的药片，Sutab为患者和医生提供了液基结肠镜检查制剂的替代方法。Sutab是第二种被批准用于结肠镜检查前肠道清洁的片剂，一种基于磷酸钠的片剂（OsmoPrep）较早获得批准。（@临床营养Dr.Chen）

感谢本期日报的创作者：mildbreeze，高压锅里的水母，十年雪落，aluba，Jack Chen，DAYTOY，临床营养Dr.Chen

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